SGLT2-hemmer hos Lupus Nephritis-pasienter med kronisk nyresykdom

Lupus nefritis (LN) er en vanlig manifestasjon hos pasienter med systemisk lupus erythematosus (SLE), og er en viktig årsak til akutt nyreskade og kronisk nyresykdom (CKD). Standardbehandlingen for aktiv alvorlig LN er høydose kortikosteroider i kombinasjon med mykofenolatmofetil (MMF) eller cyklofosfamid (CYC), etterfulgt av lavdose kortikosteroider med enten MMF eller azatioprin (AZA) som vedlikeholdsbehandling. Mens disse immunsuppressive behandlingene er effektive for å dempe aktiv nefritt og forhindre tilbakefall hos de fleste pasienter, utvikler fortsatt en betydelig andel av LN-pasienter CKD og til slutt nyresykdom i sluttstadiet (ESKD). CKD og ESKD er ofte et resultat av kumulativ nyreskade på grunn av en alvorlig episode av LN eller gjentatte nyreutbrudd. Bevaring av nyrefunksjonen i LN er faktisk viktig fordi nyresvikt gir en 26 ganger risiko for dødelighet sammenlignet med alders- og kjønnstilpasset generell befolkning. Den nåværende bærebjelken i behandlingen for stabil LN med CKD er renin-angiotensin system (RAS) blokade, og likevel viser et betydelig antall pasienter fortsatt progressiv CKD og til slutt ESKD til tross for disse reno-beskyttende tiltakene. Derfor er det nødvendig med nye terapeutiske tilnærminger for å optimalisere nyreresultatene til LN-pasienter med CKD.

Natrium-glukose co-transporter 2 (SGLT2) hemmer er opprinnelig utviklet som et oralt antidiabetisk middel og har raskt vunnet popularitet i behandling av diabetes mellitus (DM) på grunn av dens effektivitet i glykemisk kontroll, fordeler i kardiovaskulære og renale utfall og også generelt gunstig toleranse. Hos type 2 DM-pasienter har EMPA-REG OUTCOME, CANVAS og CREDENCE-studiene alle vist fordelene med SGLT2-hemmer i ulike nyre- og kardiovaskulære endepunkter, inkludert reduksjon av tilfeldig nefropati, utvikling av CKD og ESKD, og ​​nyre- eller kardiovaskulær død. Disse landemerkestudiene har etablert SGLT2-hemmer en førstelinjebehandling for diabetisk nyresykdom. Viktigere, DAPA-CKD-studien viste videre at dapagliflozin-behandling hos CKD-pasienter var assosiert med lavere risiko for vedvarende reduksjon i eGFR på minst 50 %, ESKD eller død fra nyre- eller kardiovaskulære årsaker, uavhengig av tilstedeværelse av fravær av DM. Fordelene med SGLT2-hemmere har også blitt vist ved enkelte glomerulære sykdommer som IgA nefropati og fokal segmentell glomerulosklerose. Bruken av SGLT2-hemmere var assosiert med reduksjon i proteinuri, som er en robust prediktor for nyreprogresjon i ulike glomerulære patologier. Effekten av SGLT2-hemmer i LN forblir imidlertid unnvikende fordi alle tidligere RCT-er har ekskludert pasienter med SLE eller LN.

Kardiovaskulære komplikasjoner er vanlige og en ledende dødsårsak hos SLE- og LN-pasienter. Det er velkjent at LN-pasienter hadde flere risikofaktorer for kardiovaskulære komplikasjoner som DM, dyslipidemi og vaskulær betennelse. Faktisk viste SLE- og LN-pasienter økt tilbøyelighet til DM på grunn av den utbredte bruken av kortikosteroider og økt insulinresistens relatert til kronisk betennelse. Tidligere studier antydet at SGLT2-hemming effektivt kan forbedre glykemiske profiler hos type 2 DM-pasienter, og også forhindre utvikling av ny debut DM hos CKD-pasienter. Andre studier har også indikert de gunstige effektene av SGLT2-hemmere på lipidmetabolisme via reduksjon i visceral fettakkumulering, regulering av serumlipoproteinnivåer, reduksjon i lipidoksidasjon og forskyvning av substratutnyttelse. Etterforskerne postulerer at SGLT2-hemmere hos LN-pasienter med CKD kan svekke de glykemiske og lipidprofilene, og dermed redusere langsiktige kardiovaskulære komplikasjoner og dermed langsiktige kliniske utfall.

Langsiktige kliniske utfall av LN-pasienter er også sterkt påvirket av nyretilbakefall, da dette vil føre til attribusjon av nefronmasse og dermed progressiv nyresvikt. Gjentatte nyreutbrudd vil også kreve gjentatt administrering av intensiv immunsuppresjon, noe som fører til økt kumulativ behandlingstoksisitet. Derfor vil andre terapier enn vedlikeholdsimmunsuppresjon som kan øke sykdomsstabiliteten være klinisk nyttige. Sykdomsstabilitet i LN er relatert til immunologisk abnormitet, effektiviteten av vedlikeholdsterapi og også medikamentoverholdelse. I denne sammenhengen spiller B-celle-repertoaret sentrale roller i patogenesen av SLE og LN inkludert produksjon av patogene autoantistoffer, presentasjon av autoantigener og sekresjon av pro-inflammatoriske cytokiner. Tidligere studier har rapportert økte sirkulerende minne B-celler og reduserte naive B-celler hos SLE-pasienter. Utvidelsen av hukommelses-B-celler øker tilbøyeligheten til tilbakefall av sykdom fordi disse B-celle-subtypene er mindre sårbare for konvensjonelle cellesyklusavhengige immunsuppressive legemidler og lett kan reaktiveres ved stimulering. Etterforskernes tidligere studier viste også at LN-pasienter med flere tilbakefall viste signifikant høyere minne-til-naive B-celle-forhold sammenlignet med de uten tilbakefall. Videre er dysregulering av B-cellesignaturer (miR-148a, BACH1, BACH2) i minne B-celle relatert til tilbakefall av sykdom hos LN-pasienter. miRNA-148a spiller en betydelig rolle i B-celleutvikling, og dets oppregulering er observert i B-celler, T-celler og vevslesjoner hos pasienter og mus med SLE. Andre forskere har rapportert at økt miRNA-148a-ekspresjon kan hemme Gadd45a, Bim og PTEN og forhindre apoptose av umodne B-lymfocytter, noe som resulterer i forbedret B-celle-autoreaktivitet. BACH1 og BACH2 er viktige transkripsjonsfaktorer i B-celler som er regulert av miRNA-148a, og de utøver hemmende effekter på B-celledifferensiering og homeostase. Andre etterforskere har rapportert redusert BACH2-ekspresjon i B-celler isolert fra SLE-pasienter, og transfeksjon av BACH2 til B-lymfocytter fra lupuspasienter undertrykte deres spredning og fremmet apoptose. En fersk GWAS-analyse identifiserte også BACH2 som et nytt følsomhetslokus hos kinesiske SLE-pasienter. Effekten av SGLT2-hemmer på immunsystem og sykdomsaktivitet hos SLE- og LN-pasienter er imidlertid fortsatt ukjent. Etterforskernes bioinformatiske analyser ved bruk av offentlig domenedata viste at det var signifikant korrelasjon mellom sirkulerende minne B-celler og SGLT2-ekspresjons-LN-pasienter. Basert på disse observasjonene og etterforskernes pilotbioinformatikkdata, antar etterforskerne at SGLT2-hemming også kan modulere sykdomsstabilitet hos LN-pasienter via dens effekt på minne B-celler og relaterte cellulære signaturer.

Gitt disse bakgrunnene, foreslår etterforskerne en åpen RCT for å undersøke effekten av SGLT2 på nyreutfall, metabolske profiler og immunologiske parametere hos LN-pasienter med CKD.