Inhibitor SGLT2 u pacientů s lupusovou nefritidou s chronickým onemocněním ledvin

Lupusová nefritida (LN) je běžným projevem u pacientů se systémovým lupus erythematodes (SLE) a je důležitou příčinou akutního poškození ledvin a chronického onemocnění ledvin (CKD). Standardní léčbou aktivní těžké LN jsou vysokodávkové kortikosteroidy v kombinaci s mykofenolát mofetilem (MMF) nebo cyklofosfamidem (CYC), následované nízkodávkovanými kortikosteroidy buď s MMF nebo azathioprinem (AZA) jako udržovací terapií. I když jsou tyto imunosupresivní léčby účinné při zmírňování aktivní nefritidy a prevenci relapsů u většiny pacientů, u podstatné části pacientů s LN se stále rozvíjí CKD a nakonec konečné stádium onemocnění ledvin (ESKD). CKD a ESKD jsou často výsledkem kumulativního poškození ledvin v důsledku těžké epizody LN nebo opakovaných renálních vzplanutí. Zachování funkce ledvin u LN je skutečně důležité, protože selhání ledvin přináší 26násobné riziko úmrtnosti ve srovnání s běžnou populací odpovídající věku a pohlaví. Současným základem léčby stabilní LN s CKD je blokáda renin-angiotenzinového systému (RAS), a přesto značný počet pacientů stále vykazuje progresivní CKD a nakonec ESKD i přes tato renoprotektivní opatření. Proto jsou zapotřebí nové terapeutické přístupy k optimalizaci renálních výsledků u pacientů s LN a CKD.

Inhibitor sodno-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2) byl původně vyvinut jako perorální antidiabetikum a rychle si získal oblibu v léčbě diabetes mellitus (DM) díky své účinnosti při kontrole glykémie, přínosu pro kardiovaskulární a renální výsledky a také obecně příznivá snášenlivost. U pacientů s DM 2. typu prokázaly studie EMPA-REG OUTCOME, CANVAS a CREDENCE přínosy inhibitoru SGLT2 v různých renálních a kardiovaskulárních endpointech včetně snížení výskytu nefropatie, rozvoje CKD a ESKD a renálního nebo kardiovaskulárního úmrtí. Tyto přelomové studie prokázaly, že inhibitor SGLT2 je v první linii léčby diabetického onemocnění ledvin. Důležité je, že studie DAPA-CKD dále ukázala, že léčba dapagliflozinem u pacientů s CKD byla spojena s nižším rizikem trvalého poklesu eGFR alespoň o 50 %, ESKD nebo úmrtí z renálních nebo kardiovaskulárních příčin, bez ohledu na přítomnost nepřítomnosti DM. Výhody inhibitoru SGLT2 byly také prokázány u některých glomerulárních onemocnění, jako je IgA nefropatie a fokální segmentální glomeruloskleróza. Použití inhibitorů SGLT2 bylo spojeno se snížením proteinurie, která je silným prediktorem renální progrese u různých glomerulárních patologií. Účinek inhibitoru SGLT2 u LN však zůstává nejasný, protože všechny předchozí RCT vylučovaly pacienty se SLE nebo LN.

Kardiovaskulární komplikace častá a hlavní příčina úmrtí u pacientů se SLE a LN. Je dobře známo, že pacienti s LN měli více rizikových faktorů pro kardiovaskulární komplikace, jako je DM, dyslipidémie a vaskulární zánět. Pacienti se SLE a LN skutečně vykazovali zvýšený sklon k DM kvůli převládajícímu užívání kortikosteroidů a zvýšené inzulínové rezistenci související s chronickým zánětem. Předchozí studie naznačovaly, že inhibice SGLT2 může účinně zlepšit glykemické profily u pacientů s DM 2. typu a také zabránit rozvoji nového DM u pacientů s CKD. Jiné studie také ukázaly příznivé účinky inhibitorů SGLT2 na metabolismus lipidů prostřednictvím snížení akumulace viscerálního tuku, regulace hladin lipoproteinů v séru, snížení oxidace lipidů a posunu využití substrátu. Vyšetřovatelé předpokládají, že inhibitory SGLT2 u pacientů s LN s CKD mohou zeslabit glykemický a lipidový profil, a tím snížit dlouhodobé kardiovaskulární komplikace a tím i dlouhodobé klinické výsledky.

Dlouhodobé klinické výsledky pacientů s LN jsou také silně ovlivněny renálním relapsem, protože to způsobí přisouzení masy nefronů a tím progresivní renální selhání. Opakující se renální vzplanutí bude také vyžadovat opakované podávání intenzivní imunosuprese, což povede ke zvýšení kumulativní toxicity léčby. Proto by byly klinicky užitečné terapie jiné než udržovací imunosuprese, které mohou zvýšit stabilitu onemocnění. Stabilita onemocnění u LN souvisí s imunologickou abnormalitou, účinností udržovací terapie a také kompliance s léky. V tomto kontextu hraje repertoár B buněk klíčovou roli v patogenezi SLE a LN, včetně produkce patogenních autoprotilátek, prezentace autoantigenů a sekrece prozánětlivých cytokinů. Předchozí studie uváděly zvýšení cirkulujících paměťových B buněk a snížení naivních B buněk u pacientů se SLE. Expanze paměťových B lymfocytů zvyšuje náchylnost k relapsu onemocnění, protože tyto podtypy B lymfocytů jsou méně citlivé na konvenční imunosupresivní léky závislé na buněčném cyklu a mohou být snadno reaktivovány po stimulaci. Předchozí studie výzkumníků také prokázaly, že pacienti s LN s mnohočetnými relapsy vykazovali významně vyšší poměr paměti a naivních B buněk ve srovnání s pacienty bez relapsu. Kromě toho dysregulace signatur B lymfocytů (miR-148a, BACH1, BACH2) v paměťových B lymfocytech souvisí s relapsem onemocnění u pacientů s LN. miRNA-148a hraje významnou roli ve vývoji B buněk a její upregulace byla pozorována v B buňkách, T buňkách a tkáňových lézích u pacientů a myší se SLE. Jiní výzkumníci uvedli, že zvýšená exprese miRNA-148a může inhibovat Gadd45a, Bim a PTEN a zabránit apoptóze nezralých B lymfocytů, což vede ke zvýšené auto-reaktivitě B buněk. BACH1 a BACH2 jsou důležité transkripční faktory v B buňkách, které jsou regulovány miRNA-148a, a mají inhibiční účinky na diferenciaci B buněk a homeostázu. Jiní výzkumníci uvedli sníženou expresi BACH2 v B buňkách izolovaných od pacientů se SLE a transfekce BACH2 do B lymfocytů od pacientů s lupusem potlačila jejich proliferaci a podpořila apoptózu. Nedávná analýza GWAS také identifikovala BACH2 jako nový lokus citlivosti u čínských pacientů se SLE. Účinek inhibitoru SGLT2 na imunitní systém a aktivitu onemocnění u pacientů se SLE a LN však zůstává neznámý. Bioinformatické analýzy výzkumníků využívající data z veřejné domény ukázaly, že existuje významná korelace mezi cirkulujícími paměťovými B buňkami a pacienty s LN expresí SGLT2. Na základě těchto pozorování a pilotních bioinformatických dat výzkumníků předpokládají, že inhibice SGLT2 může také modulovat stabilitu onemocnění u pacientů s LN prostřednictvím svého účinku na paměťové B buňky a související buněčné signatury.

Vzhledem k těmto skutečnostem výzkumníci navrhují otevřenou RCT ke zkoumání účinku SGLT2 na renální výsledky, metabolické profily a imunologické parametry u pacientů s LN a CKD.