Inhibidor de SGLT2 en pacientes con nefritis lúpica y enfermedad renal crónica

La nefritis lúpica (NL) es una manifestación común en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) y es una causa importante de lesión renal aguda y enfermedad renal crónica (ERC). Los tratamientos de atención estándar para la NL grave activa son corticosteroides en dosis altas en combinación con micofenolato de mofetilo (MMF) o ciclofosfamida (CYC), seguidos de corticosteroides en dosis bajas con MMF o azatioprina (AZA) como terapia de mantenimiento. Si bien estos tratamientos inmunosupresores son eficaces para mitigar la nefritis activa y prevenir las recaídas en la mayoría de los pacientes, una proporción sustancial de pacientes con NL aún desarrollan ERC y, finalmente, enfermedad renal terminal (ESKD). La ERC y la ESKD suelen ser el resultado de daño renal acumulativo debido a un episodio grave de NL o brotes renales repetidos. De hecho, preservar la función renal en la NL es importante porque la insuficiencia renal confiere un riesgo de mortalidad 26 veces mayor en comparación con la población general de la misma edad y sexo. El pilar actual del tratamiento para la NL estable con ERC es el bloqueo del sistema renina-angiotensina (RAS) y, sin embargo, un número considerable de pacientes todavía muestra ERC progresiva y eventualmente ESKD a pesar de estas medidas renoprotectoras. Por lo tanto, se necesitan nuevos enfoques terapéuticos para optimizar los resultados renales de los pacientes con NL y ERC.

El inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) se desarrolló inicialmente como un agente antidiabético oral y rápidamente ha ganado popularidad en el tratamiento de la diabetes mellitus (DM) debido a su eficacia en el control glucémico, beneficios en los resultados cardiovasculares y renales y también en general. tolerabilidad favorable. En pacientes con DM tipo 2, los ensayos EMPA-REG OUTCOME, CANVAS y CREDENCE han demostrado los beneficios del inhibidor de SGLT2 en diversos criterios de valoración renales y cardiovasculares, incluida la reducción de la nefropatía incidente, el desarrollo de ERC y ESKD, y muerte renal o cardiovascular. Estos ensayos emblemáticos han establecido que el inhibidor de SGLT2 es un tratamiento de primera línea para la enfermedad renal diabética. Es importante destacar que el estudio DAPA-CKD demostró además que el tratamiento con dapagliflozina en pacientes con ERC se asoció con un menor riesgo de disminución sostenida de la TFGe de al menos un 50 %, ERT o muerte por causas renales o cardiovasculares, independientemente de la presencia o ausencia de DM. Los beneficios del inhibidor de SGLT2 también se han demostrado en algunas enfermedades glomerulares como la nefropatía por IgA y la glomeruloesclerosis focal y segmentaria. El uso de inhibidores de SGLT2 se asoció con una reducción de la proteinuria, que es un predictor sólido de progresión renal en diversas patologías glomerulares. Sin embargo, el efecto del inhibidor de SGLT2 en la NL sigue siendo difícil de alcanzar porque todos los ECA anteriores han excluido a pacientes con LES o NL.

Las complicaciones cardiovasculares son comunes y una de las principales causas de muerte en pacientes con LES y NL. Es bien sabido que los pacientes con NL tenían múltiples factores de riesgo de complicaciones cardiovasculares como DM, dislipidemia e inflamación vascular. De hecho, los pacientes con LES y NL mostraron una mayor propensión a la DM debido al uso predominante de corticosteroides y al aumento de la resistencia a la insulina relacionada con la inflamación crónica. Estudios anteriores sugirieron que la inhibición de SGLT2 puede mejorar eficazmente los perfiles glucémicos en pacientes con DM tipo 2 y también prevenir el desarrollo de DM de nueva aparición en pacientes con ERC. Otros estudios también han indicado los efectos beneficiosos de los inhibidores de SGLT2 sobre el metabolismo de los lípidos mediante la reducción de la acumulación de grasa visceral, la regulación de los niveles de lipoproteínas séricas, la disminución de la oxidación de los lípidos y el cambio en la utilización de sustratos. Los investigadores postulan que los inhibidores de SGLT2 en pacientes de NL con ERC pueden atenuar los perfiles glucémicos y lipídicos y, por tanto, reducir las complicaciones cardiovasculares a largo plazo y, por tanto, los resultados clínicos a largo plazo.

Los resultados clínicos a largo plazo de los pacientes con NL también se ven muy afectados por la recaída renal, ya que esto provocará la atribución de masa nefronal y, por tanto, insuficiencia renal progresiva. Los brotes renales recurrentes también requerirán la administración repetida de inmunosupresión intensiva, lo que provocará un aumento de la toxicidad acumulativa del tratamiento. Por lo tanto, otras terapias además de la inmunosupresión de mantenimiento que puedan mejorar la estabilidad de la enfermedad serían clínicamente útiles. La estabilidad de la enfermedad en la NL está relacionada con la anomalía inmunológica, la eficacia del tratamiento de mantenimiento y también con el cumplimiento del fármaco. En este contexto, el repertorio de células B desempeña funciones fundamentales en la patogénesis del LES y la NL, incluida la producción de autoanticuerpos patógenos, la presentación de autoantígenos y la secreción de citocinas proinflamatorias. Estudios anteriores han informado un aumento de las células B de memoria circulantes y una reducción de las células B vírgenes en pacientes con LES. La expansión de las células B de memoria aumenta la propensión a la recaída de la enfermedad porque estos subtipos de células B son menos vulnerables a los fármacos inmunosupresores convencionales dependientes del ciclo celular y pueden reactivarse fácilmente tras la estimulación. Los estudios previos de los investigadores también demostraron que los pacientes con LN con múltiples recaídas mostraban una proporción significativamente mayor de células B con memoria y células B sin tratamiento previo en comparación con aquellos sin recaídas. Además, la desregulación de las firmas de células B (miR-148a, BACH1, BACH2) en las células B de memoria está relacionada con la recaída de la enfermedad en pacientes con NL. El miARN-148a desempeña un papel importante en el desarrollo de las células B y se ha observado su regulación positiva en las células B, las células T y las lesiones tisulares en pacientes y ratones con LES. Otros investigadores han informado que una mayor expresión de miARN-148a puede inhibir Gadd45a, Bim y PTEN y prevenir la apoptosis de linfocitos B inmaduros, lo que resulta en una mayor autorreactividad de las células B. BACH1 y BACH2 son factores de transcripción importantes en las células B que están regulados por miRNA-148a y ejercen efectos inhibidores sobre la diferenciación y la homeostasis de las células B. Otros investigadores han informado de una disminución de la expresión de BACH2 en células B aisladas de pacientes con LES, y la transfección de BACH2 en linfocitos B de pacientes con lupus suprimió su proliferación y promovió la apoptosis. Un análisis reciente de GWAS también identificó a BACH2 como un nuevo locus de susceptibilidad en pacientes chinos con LES. Sin embargo, aún se desconoce el efecto del inhibidor de SGLT2 sobre el sistema inmunológico y la actividad de la enfermedad en pacientes con LES y NL. Los análisis bioinformáticos de los investigadores utilizando datos de dominio público mostraron que existía una correlación significativa entre las células B de memoria circulantes y los pacientes con LN con expresión de SGLT2. Con base en estas observaciones y los datos bioinformáticos piloto de los investigadores, los investigadores plantean la hipótesis de que la inhibición de SGLT2 también puede modular la estabilidad de la enfermedad en pacientes con LN a través de su efecto sobre las células B de memoria y las firmas celulares relacionadas.

Teniendo en cuenta estos antecedentes, los investigadores proponen un ECA abierto para investigar el efecto de SGLT2 sobre los resultados renales, perfiles metabólicos y parámetros inmunológicos en pacientes de NL con ERC.