만성 신장 질환이 있는 루푸스 신염 환자의 SGLT2 억제제

루푸스신염(LN)은 전신홍반루푸스(SLE) 환자에서 흔히 나타나는 증상이며 급성 신장 손상 및 만성 신장 질환(CKD)의 중요한 원인입니다. 활동성 중증 LN에 대한 표준 치료법은 고용량 코르티코스테로이드와 마이코페놀레이트 모페틸(MMF) 또는 시클로포스파미드(CYC)를 병용한 후, 유지 요법으로 MMF 또는 아자티오프린(AZA)을 병용한 저용량 코르티코스테로이드입니다. 이러한 면역억제 치료법은 대부분의 환자에서 활동성 신장염을 완화하고 재발을 예방하는 데 효과적이지만, LN 환자의 상당 부분은 여전히 ​​CKD를 발병하고 결국에는 말기 신장 질환(ESKD)으로 진행됩니다. CKD 및 ESKD는 종종 LN의 심각한 에피소드 또는 반복적인 신장 발적으로 인한 누적 신장 손상의 결과입니다. 실제로, 신부전은 연령 및 성별이 일치하는 일반 인구에 비해 사망 위험이 26배나 높기 때문에 LN에서 신장 기능을 보존하는 것이 중요합니다. 현재 CKD가 있는 안정 림프절 치료의 주류는 레닌-안지오텐신계(RAS) 차단이지만, 이러한 신장 보호 조치에도 불구하고 상당수의 환자가 여전히 진행성 CKD를 보이고 결국 ESKD를 보입니다. 따라서 CKD가 있는 LN 환자의 신장 결과를 최적화하기 위해서는 새로운 치료 접근법이 필요합니다.

SGLT2(나트륨-포도당 공동수송체 2) 억제제는 초기에 경구용 항당뇨병제로 개발되었으며 혈당 조절 효능, 심혈관 및 신장 결과에 대한 이점 및 일반적으로 당뇨병(DM) 관리에서 빠르게 인기를 얻었습니다. 유리한 내약성. 제2형 DM 환자를 대상으로 한 EMPA-REG OUTCOME, CANVAS 및 CREDENCE 시험에서는 모두 신병증 발병 감소, CKD 및 ESKD 발병, 신장 또는 심혈관 사망 감소를 비롯한 다양한 신장 및 심혈관 평가변수에서 SGLT2 억제제의 이점이 입증되었습니다. 이러한 획기적인 임상시험을 통해 SGLT2 억제제가 당뇨병성 신장질환의 1차 치료제로 확립되었습니다. 중요한 점은 DAPA-CKD 연구를 통해 CKD 환자에서 다파글리플로진 치료가 DM 유무와 관계없이 eGFR 최소 50% 이상 지속적인 감소, ESKD, 신장 또는 심혈관 원인으로 인한 사망 위험이 더 낮은 것과 관련이 있음을 추가로 보여주었습니다. SGLT2 억제제의 이점은 IgA 신장병증 및 국소 분절 사구체 경화증과 같은 일부 사구체 질환에서도 나타났습니다. SGLT2 억제제의 사용은 다양한 사구체 병리의 신장 진행에 대한 강력한 예측 인자인 단백뇨의 감소와 관련이 있었습니다. 그러나 이전의 모든 RCT에서 SLE 또는 LN 환자를 제외했기 때문에 LN에 대한 SGLT2 억제제의 효과는 아직 파악하기 어렵습니다.

심혈관 합병증은 일반적이며 SLE 및 LN 환자의 주요 사망 원인입니다. 림프절 환자는 DM, 이상지질혈증, 혈관 염증과 같은 심혈관 합병증에 대한 여러 위험 요소를 가지고 있다는 것이 잘 알려져 있습니다. 실제로, SLE 및 LN 환자는 코르티코스테로이드의 널리 사용 및 만성 염증과 관련된 인슐린 저항성 증가로 인해 DM 경향이 증가한 것으로 나타났습니다. 이전 연구에서는 SGLT2 억제가 제2형 당뇨병 환자의 혈당 프로필을 효과적으로 개선할 수 있고 CKD 환자에서 새로운 발병 당뇨병의 발병을 예방할 수 있다고 제안했습니다. 다른 연구에서도 내장 지방 축적 감소, 혈청 지단백질 수준 조절, 지질 산화 감소 및 기질 활용 이동을 통해 지질 대사에 대한 SGLT2 억제제의 유익한 효과가 나타났습니다. 연구자들은 CKD가 있는 LN 환자의 SGLT2 억제제가 혈당 및 지질 프로필을 약화시켜 장기적인 심혈관 합병증을 감소시켜 장기적인 임상 결과를 감소시킬 수 있다고 가정합니다.

LN 환자의 장기적인 임상 결과는 신장 재발의 영향을 크게 받습니다. 이는 신장 재발로 인해 네프론 덩어리가 발생하여 진행성 신부전이 발생하기 때문입니다. 재발성 신장 발적은 또한 집중적인 면역억제를 반복적으로 투여해야 하므로 누적된 치료 독성이 증가하게 됩니다. 따라서 질병 안정성을 향상시킬 수 있는 유지 면역억제 이외의 치료법이 임상적으로 유용할 것입니다. LN의 질병 안정성은 면역학적 이상, 유지 요법의 효능 및 약물 순응도와 관련이 있습니다. 이러한 맥락에서, B 세포 레퍼토리는 병원성 자가항체의 생성, 자가항원의 제시 및 전염증성 사이토카인의 분비를 포함하여 SLE 및 LN의 발병기전에서 중추적인 역할을 합니다. 이전 연구에서는 SLE 환자에서 순환 기억 B 세포가 증가하고 순수 B 세포가 감소했다고 보고했습니다. 기억 B 세포의 확장은 질병 재발 가능성을 증가시킵니다. 왜냐하면 이러한 B 세포 아형은 기존의 세포 주기 의존성 면역억제제에 덜 취약하고 자극 시 쉽게 재활성화될 수 있기 때문입니다. 연구자들의 이전 연구에서도 다발성 재발이 있는 림프절 환자는 재발이 없는 환자에 비해 기억력 대 순수 B 세포 비율이 훨씬 더 높은 것으로 나타났습니다. 또한, 기억 B 세포의 B 세포 특징(miR-148a, BACH1, BACH2)의 조절 장애는 림프절 환자의 질병 재발과 관련이 있습니다. miRNA-148a는 B 세포 발달에 중요한 역할을 하며 SLE 환자와 생쥐의 B 세포, T 세포 및 조직 병변에서 이의 상향 조절이 관찰되었습니다. 다른 연구자들은 miRNA-148a 발현이 증가하면 Gadd45a, Bim 및 PTEN을 억제하고 미성숙 B 림프구의 세포사멸을 방지하여 B 세포 자가 반응성을 향상시킬 수 있다고 보고했습니다. BACH1과 BACH2는 miRNA-148a에 의해 조절되는 B 세포의 중요한 전사 인자이며 B 세포 분화 및 항상성에 억제 효과를 발휘합니다. 다른 연구자들은 SLE 환자로부터 분리된 B 세포에서 BACH2 발현이 감소하고 루푸스 환자의 B 림프구에 BACH2를 형질감염시키면 이들의 증식이 억제되고 세포사멸이 촉진된다고 보고했습니다. 최근 GWAS 분석에서는 BACH2가 중국 SLE 환자의 새로운 감수성 유전자좌로 확인되었습니다. 그러나 SLE 및 LN 환자의 면역체계 및 질병 활성에 대한 SGLT2 억제제의 효과는 아직 알려져 있지 않습니다. 공개 도메인 데이터를 사용한 연구자들의 생물정보학적 분석은 순환하는 기억 B 세포와 SGLT2 발현 LN 환자 사이에 유의미한 상관관계가 있음을 보여주었습니다. 이러한 관찰과 연구자의 파일럿 생물정보학 데이터를 바탕으로 연구자는 SGLT2 억제가 기억 B 세포 및 관련 세포 특징에 대한 효과를 통해 LN 환자의 질병 안정성을 조절할 수도 있다는 가설을 세웠습니다.

이러한 배경을 고려하여 연구자들은 CKD가 있는 LN 환자의 신장 결과, 대사 프로필 및 면역학적 매개변수에 대한 SGLT2의 효과를 조사하기 위해 공개 라벨 RCT를 제안합니다.