Inibidor de SGLT2 em pacientes com nefrite lúpica com doença renal crônica

A nefrite lúpica (NL) é uma manifestação comum em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) e é uma importante causa de lesão renal aguda e doença renal crônica (DRC). Os tratamentos padrão para NL grave ativa são corticosteroides em altas doses em combinação com micofenolato de mofetil (MMF) ou ciclofosfamida (CYC), seguidos de corticosteroides em doses baixas com MMF ou azatioprina (AZA) como terapia de manutenção. Embora esses tratamentos imunossupressores sejam eficazes na mitigação da nefrite ativa e na prevenção de recaídas na maioria dos pacientes, uma proporção substancial de pacientes com NL ainda desenvolve DRC e, eventualmente, doença renal em estágio terminal (DRCT). A DRC e a DRC são frequentemente o resultado de danos renais cumulativos devido a um episódio grave de NL ou crises renais repetidas. Na verdade, a preservação da função renal na NL é importante porque a insuficiência renal confere um risco de mortalidade 26 vezes maior em comparação com a população geral pareada por idade e sexo. A base atual do tratamento para NL estável com DRC é o bloqueio do sistema renina-angiotensina (SRA), e ainda assim um número considerável de pacientes ainda apresenta DRC progressiva e, eventualmente, DRC, apesar dessas medidas de proteção reno. Portanto, novas abordagens terapêuticas são necessárias para otimizar os resultados renais de pacientes com NL e DRC.

O inibidor do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) foi inicialmente desenvolvido como um agente antidiabético oral e rapidamente ganhou popularidade no tratamento do diabetes mellitus (DM) devido à sua eficácia no controle glicêmico, benefícios nos desfechos cardiovasculares e renais e também em geral tolerabilidade favorável. Em pacientes com DM tipo 2, os estudos EMPA-REG OUTCOME, CANVAS e CREDENCE demonstraram os benefícios do inibidor de SGLT2 em vários desfechos renais e cardiovasculares, incluindo a redução de nefropatia incidente, desenvolvimento de DRC e DRC e morte renal ou cardiovascular. Esses ensaios clínicos estabeleceram que o inibidor de SGLT2 é um tratamento de primeira linha para a doença renal diabética. É importante ressaltar que o estudo DAPA-CKD mostrou ainda que o tratamento com dapagliflozina em pacientes com DRC foi associado a menor risco de declínio sustentado na TFGe de pelo menos 50%, DRC ou morte por causas renais ou cardiovasculares, independentemente da presença ou ausência de DM. Os benefícios do inibidor de SGLT2 também foram demonstrados em algumas doenças glomerulares, como nefropatia por IgA e glomeruloesclerose segmentar e focal. O uso de inibidores do SGLT2 foi associado à redução da proteinúria, que é um preditor robusto de progressão renal em diversas patologias glomerulares. O efeito do inibidor de SGLT2 na NL, entretanto, permanece incerto porque todos os ECRs anteriores excluíram pacientes com LES ou NL.

Complicações cardiovasculares comuns e uma das principais causas de morte em pacientes com LES e NL. É bem reconhecido que os pacientes com LN apresentavam múltiplos fatores de risco para complicações cardiovasculares, como DM, dislipidemia e inflamação vascular. Na verdade, os pacientes com LES e NL apresentaram maior propensão para DM devido ao uso prevalente de corticosteróides e ao aumento da resistência à insulina relacionada à inflamação crônica. Estudos anteriores sugeriram que a inibição do SGLT2 pode efetivamente melhorar os perfis glicêmicos em pacientes com DM tipo 2 e também prevenir o desenvolvimento de novo início de DM em pacientes com DRC. Outros estudos também indicaram os efeitos benéficos dos inibidores do SGLT2 no metabolismo lipídico através da redução do acúmulo de gordura visceral, regulação dos níveis séricos de lipoproteínas, diminuição da oxidação lipídica e mudança na utilização do substrato. Os investigadores postulam que os inibidores de SGLT2 em pacientes com LN com DRC podem atenuar os perfis glicêmico e lipídico e, portanto, reduzir as complicações cardiovasculares em longo prazo e, portanto, os resultados clínicos em longo prazo.

Os resultados clínicos a longo prazo dos pacientes com NL também são fortemente afetados pela recidiva renal, pois isso causará atribuição de massa de néfrons e, portanto, insuficiência renal progressiva. As crises renais recorrentes também exigirão a administração repetida de imunossupressão intensiva, levando ao aumento das toxicidades cumulativas do tratamento. Portanto, outras terapias além da imunossupressão de manutenção que possam aumentar a estabilidade da doença seriam clinicamente úteis. A estabilidade da doença na NL está relacionada à anormalidade imunológica, à eficácia da terapia de manutenção e também à adesão ao medicamento. Neste contexto, o repertório de células B desempenha papéis fundamentais na patogênese do LES e da NL, incluindo a produção de autoanticorpos patogênicos, apresentação de autoantígenos e secreção de citocinas pró-inflamatórias. Estudos anteriores relataram aumento de células B de memória circulantes e redução de células B virgens em pacientes com LES. A expansão das células B de memória aumenta a propensão à recaída da doença porque estes subtipos de células B são menos vulneráveis ​​aos medicamentos imunossupressores convencionais dependentes do ciclo celular e podem ser facilmente reativados após estimulação. Estudos anteriores dos investigadores também demonstraram que pacientes com NL com múltiplas recidivas apresentaram uma proporção de células B entre memória e células B virgens de tratamento significativamente maior em comparação com aqueles sem recidiva. Além disso, a desregulação das assinaturas de células B (miR-148a, BACH1, BACH2) nas células B de memória está relacionada à recidiva da doença em pacientes com LN. O miRNA-148a desempenha um papel significativo no desenvolvimento de células B, e sua regulação positiva foi observada em células B, células T e lesões teciduais em pacientes e camundongos com LES. Outros pesquisadores relataram que o aumento da expressão de miRNA-148a pode inibir Gadd45a, Bim e PTEN e prevenir a apoptose de linfócitos B imaturos, resultando em maior auto-reatividade das células B. BACH1 e BACH2 são importantes fatores de transcrição em células B que são regulados pelo miRNA-148a e exercem efeitos inibitórios na diferenciação e homeostase de células B. Outros investigadores relataram diminuição da expressão de BACH2 em células B isoladas de pacientes com LES, e a transfecção de BACH2 em linfócitos B de pacientes com lúpus suprimiu sua proliferação e promoveu a apoptose. Uma análise recente do GWAS também identificou o BACH2 como um novo locus de suscetibilidade em pacientes chineses com LES. O efeito do inibidor de SGLT2 no sistema imunológico e na atividade da doença em pacientes com LES e NL, entretanto, permanece desconhecido. As análises bioinformáticas dos investigadores usando dados de domínio público mostraram que houve correlação significativa entre células B de memória circulantes e pacientes com LN de expressão de SGLT2. Com base nessas observações e nos dados piloto de bioinformática dos investigadores, os investigadores levantam a hipótese de que a inibição do SGLT2 também pode modular a estabilidade da doença em pacientes com LN por meio de seu efeito nas células B de memória e assinaturas celulares relacionadas.

Dados esses antecedentes, os investigadores propõem um RCT aberto para investigar o efeito do SGLT2 nos resultados renais, perfis metabólicos e parâmetros imunológicos em pacientes com LN com DRC.