Ингибитор SGLT2 у пациентов с волчаночным нефритом и хронической болезнью почек

Волчаночный нефрит (ВН) является частым проявлением у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) и важной причиной острого повреждения почек и хронической болезни почек (ХБП). Стандартным лечением активного тяжелого ВН являются высокие дозы кортикостероидов в сочетании с микофенолата мофетилом (ММФ) или циклофосфамидом (CYC), а затем низкие дозы кортикостероидов с ММФ или азатиоприном (АЗА) в качестве поддерживающей терапии. Хотя эти иммуносупрессивные методы лечения эффективны для смягчения активного нефрита и предотвращения рецидивов у большинства пациентов, у значительной части пациентов с ВН все еще развивается ХБП и, в конечном итоге, терминальная стадия заболевания почек (ТПН). ХБП и ТХБП часто являются результатом кумулятивного поражения почек вследствие тяжелого эпизода ВН или повторных обострений почечной недостаточности. Действительно, сохранение функции почек при ВН важно, поскольку почечная недостаточность повышает риск смертности в 26 раз по сравнению с общей популяцией соответствующего возраста и пола. В настоящее время основой лечения стабильных ВН с ХБП является блокада ренин-ангиотензиновой системы (РАС), и тем не менее, у значительного числа пациентов по-прежнему наблюдается прогрессирование ХБП и, в конечном итоге, ТХБП, несмотря на эти почечно-защитные меры. Следовательно, необходимы новые терапевтические подходы для оптимизации почечных исходов у пациентов с ВН и ХБП.

Ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2) изначально разрабатывался в качестве перорального противодиабетического средства и быстро завоевал популярность при лечении сахарного диабета (СД) благодаря своей эффективности в контроле гликемии, преимуществам в отношении сердечно-сосудистых и почечных исходов, а также в целом. благоприятная переносимость. У пациентов с СД 2 типа исследования EMPA-REG OUTCOME, CANVAS и CREDENCE продемонстрировали преимущества ингибитора SGLT2 в различных почечных и сердечно-сосудистых конечных точках, включая снижение частоты случаев нефропатии, развития ХБП и ТПН, а также почечной или сердечно-сосудистой смертности. Эти знаковые исследования установили, что ингибитор SGLT2 является препаратом первой линии лечения диабетической болезни почек. Важно отметить, что исследование DAPA-CKD также показало, что лечение дапаглифлозином у пациентов с ХБП было связано с более низким риском устойчивого снижения рСКФ не менее 50%, ТХБП или смерти от почечных или сердечно-сосудистых причин, независимо от наличия или отсутствия СД. Преимущества ингибитора SGLT2 также были показаны при некоторых заболеваниях клубочков, таких как IgA-нефропатия и фокально-сегментарный гломерулосклероз. Применение ингибиторов SGLT2 было связано со снижением протеинурии, которая является надежным предиктором прогрессирования почечной недостаточности при различных гломерулярных патологиях. Однако эффект ингибитора SGLT2 при ВН остается неясным, поскольку все предыдущие РКИ исключали пациентов с СКВ или ВН.

Сердечно-сосудистые осложнения являются распространенной и ведущей причиной смерти больных СКВ и ВН. Хорошо известно, что у пациентов с ЛН имеется множество факторов риска сердечно-сосудистых осложнений, таких как СД, дислипидемия и воспаление сосудов. Действительно, у пациентов с СКВ и ВН наблюдалась повышенная склонность к СД из-за преобладающего использования кортикостероидов и повышенной резистентности к инсулину, связанной с хроническим воспалением. Предыдущие исследования показали, что ингибирование SGLT2 может эффективно улучшить гликемический профиль у пациентов с СД 2 типа, а также предотвратить развитие нового начала СД у пациентов с ХБП. Другие исследования также показали благотворное влияние ингибиторов SGLT2 на липидный обмен посредством уменьшения накопления висцерального жира, регуляции уровня липопротеинов в сыворотке, снижения окисления липидов и изменения использования субстратов. Исследователи постулируют, что ингибиторы SGLT2 у пациентов с ВН с ХБП могут снизить гликемический и липидный профили и, следовательно, уменьшить долгосрочные сердечно-сосудистые осложнения и, следовательно, долгосрочные клинические исходы.

На долгосрочные клинические результаты пациентов с ВН также сильно влияет рецидив почки, поскольку он приводит к увеличению массы нефрона и, следовательно, к прогрессированию почечной недостаточности. Рецидивирующие почечные обострения также потребуют повторного применения интенсивной иммуносупрессии, что приведет к увеличению кумулятивной токсичности лечения. Следовательно, методы лечения, отличные от поддерживающей иммуносупрессии, которые могут повысить стабильность заболевания, будут клинически полезны. Стабильность заболевания при ЛН связана с иммунологическими нарушениями, эффективностью поддерживающей терапии, а также соблюдением режима лечения. В этом контексте репертуар В-клеток играет ключевую роль в патогенезе СКВ и ВН, включая продукцию патогенных аутоантител, презентацию аутоантигенов и секрецию провоспалительных цитокинов. Предыдущие исследования сообщали об увеличении циркулирующих В-клеток памяти и снижении количества наивных В-клеток у пациентов с СКВ. Расширение В-клеток памяти увеличивает склонность к рецидивам заболевания, поскольку эти подтипы В-клеток менее уязвимы к обычным иммунодепрессантам, зависимым от клеточного цикла, и могут быть легко реактивированы при стимуляции. Предыдущие исследования исследователей также показали, что у пациентов с ЛН с множественными рецидивами наблюдалось значительно более высокое соотношение памяти и наивных В-клеток по сравнению с пациентами без рецидивов. Кроме того, нарушение регуляции сигнатур В-клеток (миР-148a, BACH1, BACH2) в В-клетках памяти связано с рецидивом заболевания у пациентов с ВН. миРНК-148a играет значительную роль в развитии В-клеток, и ее активация наблюдалась в В-клетках, Т-клетках и тканевых поражениях у пациентов и мышей с СКВ. Другие исследователи сообщили, что повышенная экспрессия миРНК-148a может ингибировать Gadd45a, Bim и PTEN и предотвращать апоптоз незрелых B-лимфоцитов, что приводит к усилению аутореактивности B-клеток. BACH1 и BACH2 являются важными факторами транскрипции в B-клетках, которые регулируются микроРНК-148a, и они оказывают ингибирующее действие на дифференцировку и гомеостаз B-клеток. Другие исследователи сообщили о снижении экспрессии BACH2 в B-клетках, выделенных от пациентов с СКВ, а трансфекция BACH2 в B-лимфоциты от пациентов с волчанкой подавляла их пролиферацию и способствовала апоптозу. Недавний анализ GWAS также выявил BACH2 как новый локус восприимчивости у китайских пациентов с СКВ. Однако влияние ингибитора SGLT2 на иммунную систему и активность заболевания у пациентов с СКВ и ВН остается неизвестным. Биоинформационный анализ исследователей с использованием общедоступных данных показал, что существует значительная корреляция между циркулирующими В-клетками памяти и экспрессией SGLT2 у пациентов с ЛН. Основываясь на этих наблюдениях и экспериментальных данных биоинформатики, исследователи предполагают, что ингибирование SGLT2 может также модулировать стабильность заболевания у пациентов с ВН посредством его влияния на В-клетки памяти и связанные с ними клеточные характеристики.

Учитывая все это, исследователи предлагают провести открытое РКИ для изучения влияния SGLT2 на почечные исходы, метаболические профили и иммунологические параметры у пациентов с ВН и ХБП.