SGLT2-remmer bij lupus-nefritispatiënten met chronische nierziekte

Lupus nefritis (LN) is een veel voorkomende manifestatie bij patiënten met systemische lupus erythematosus (SLE) en is een belangrijke oorzaak van acuut nierletsel en chronische nierziekte (CKD). De standaardbehandeling voor actieve ernstige LN bestaat uit hoge doses corticosteroïden in combinatie met mycofenolaatmofetil (MMF) of cyclofosfamide (CYC), gevolgd door lage doses corticosteroïden met MMF of azathioprine (AZA) als onderhoudstherapie. Hoewel deze immunosuppressieve behandelingen bij de meeste patiënten effectief zijn bij het verzachten van actieve nefritis en het voorkomen van terugval, ontwikkelt een aanzienlijk deel van de LN-patiënten nog steeds chronische nierziekte en uiteindelijk nierziekte in het eindstadium (ESKD). CKD en ESKD zijn vaak het gevolg van cumulatieve nierschade als gevolg van een ernstige episode van LN of herhaalde nieraanvallen. Het behoud van de nierfunctie bij LN is inderdaad belangrijk omdat nierfalen een 26 maal hoger risico op sterfte met zich meebrengt vergeleken met de algemene bevolking van dezelfde leeftijd en geslacht. De huidige steunpilaar van de behandeling voor stabiele LN met CKD is blokkade van het renine-angiotensinesysteem (RAS), en toch vertoont een aanzienlijk aantal patiënten ondanks deze nierbeschermende maatregelen nog steeds progressieve CKD en uiteindelijk ESKD. Daarom zijn nieuwe therapeutische benaderingen nodig om de renale uitkomsten van LN-patiënten met chronische nierziekte te optimaliseren.

Natrium-glucose co-transporter 2 (SGLT2)-remmers zijn aanvankelijk ontwikkeld als een oraal antidiabetisch middel en hebben snel aan populariteit gewonnen bij de behandeling van diabetes mellitus (DM) vanwege de werkzaamheid ervan bij de glykemische controle, voordelen bij cardiovasculaire en renale uitkomsten en ook in het algemeen. gunstige verdraagbaarheid. Bij type 2 DM-patiënten hebben de EMPA-REG OUTCOME-, CANVAS- en CREDENCE-onderzoeken allemaal de voordelen van een SGLT2-remmer aangetoond op verschillende renale en cardiovasculaire eindpunten, waaronder de vermindering van incidentele nefropathie, de ontwikkeling van CKD en ESKD, en nier- of cardiovasculaire sterfte. Deze baanbrekende onderzoeken hebben ervoor gezorgd dat SGLT2-remmer een eerstelijnsbehandeling is voor diabetische nierziekte. Belangrijk is dat de DAPA-CKD-studie verder aantoonde dat behandeling met dapagliflozine bij CKD-patiënten geassocieerd was met een lager risico op aanhoudende daling van de eGFR van ten minste 50%, ESKD of overlijden door nier- of cardiovasculaire oorzaken, ongeacht de aanwezigheid of afwezigheid van DM. De voordelen van een SGLT2-remmer zijn ook aangetoond bij sommige glomerulaire ziekten zoals IgA-nefropathie en focale segmentale glomerulosclerose. Het gebruik van SGLT2-remmers ging gepaard met een vermindering van proteïnurie, wat een robuuste voorspeller is van nierprogressie bij verschillende glomerulaire pathologieën. Het effect van de SGLT2-remmer bij LN blijft echter ongrijpbaar omdat alle eerdere RCT's patiënten met SLE of LN hebben uitgesloten.

Cardiovasculaire complicaties komen vaak voor en zijn een belangrijke doodsoorzaak bij SLE- en LN-patiënten. Het is algemeen erkend dat LN-patiënten meerdere risicofactoren hadden voor cardiovasculaire complicaties zoals DM, dyslipidemie en vasculaire ontsteking. SLE- en LN-patiënten vertoonden inderdaad een verhoogde neiging tot DM vanwege het wijdverbreide gebruik van corticosteroïden en verhoogde insulineresistentie gerelateerd aan chronische ontstekingen. Eerdere studies suggereerden dat SGLT2-remming de glykemische profielen bij type 2 DM-patiënten effectief kan verbeteren en ook de ontwikkeling van nieuwe DM bij CKD-patiënten kan voorkomen. Andere onderzoeken hebben ook de gunstige effecten van SGLT2-remmers op het lipidenmetabolisme aangetoond via vermindering van de accumulatie van visceraal vet, regulering van serumlipoproteïneniveaus, afname van lipidenoxidatie en verschuiving van het substraatgebruik. De onderzoekers veronderstellen dat SGLT2-remmers bij LN-patiënten met chronische nierziekte de glycemische en lipidenprofielen kunnen verzwakken, en daardoor cardiovasculaire complicaties op de lange termijn en daarmee de klinische resultaten op de lange termijn kunnen verminderen.

De klinische resultaten op de lange termijn van LN-patiënten worden ook sterk beïnvloed door nierterugval, omdat dit de toekenning van nefronmassa en dus progressief nierfalen zal veroorzaken. Terugkerende nieraanvallen vereisen ook herhaalde toediening van intensieve immunosuppressie, wat leidt tot verhoogde cumulatieve behandelingstoxiciteiten. Daarom zouden andere therapieën dan onderhoudsimmunosuppressie die de ziektestabiliteit kunnen verbeteren klinisch bruikbaar zijn. Ziektestabiliteit bij LN houdt verband met immunologische afwijkingen, de werkzaamheid van onderhoudstherapie en ook de therapietrouw. In deze context speelt het B-celrepertoire een cruciale rol in de pathogenese van SLE en LN, waaronder de productie van pathogene auto-antilichamen, de presentatie van auto-antigenen en de uitscheiding van pro-inflammatoire cytokines. Eerdere studies hebben een toename van het aantal circulerende geheugen-B-cellen en een afname van naïeve B-cellen bij SLE-patiënten gemeld. De uitbreiding van B-geheugencellen verhoogt de neiging tot terugval van de ziekte, omdat deze subtypen van B-cellen minder kwetsbaar zijn voor conventionele celcyclusafhankelijke immunosuppressieve geneesmiddelen en gemakkelijk kunnen worden gereactiveerd na stimulatie. Eerdere onderzoeken van onderzoekers hebben ook aangetoond dat LN-patiënten met meerdere recidieven een significant hogere geheugen-tot-naïeve B-celratio vertoonden vergeleken met degenen zonder terugval. Bovendien is ontregeling van B-celsignaturen (miR-148a, BACH1, BACH2) in geheugen-B-cel gerelateerd aan terugval van de ziekte bij LN-patiënten. miRNA-148a speelt een belangrijke rol bij de ontwikkeling van B-cellen en de opregulatie ervan is waargenomen in B-cellen, T-cellen en weefsellaesies bij patiënten en muizen met SLE. Andere onderzoekers hebben gemeld dat verhoogde miRNA-148a-expressie Gadd45a, Bim en PTEN kan remmen en apoptose van onrijpe B-lymfocyten kan voorkomen, wat resulteert in verhoogde autoreactiviteit van B-cellen. BACH1 en BACH2 zijn belangrijke transcriptiefactoren in B-cellen die worden gereguleerd door miRNA-148a, en ze oefenen remmende effecten uit op B-celdifferentiatie en homeostase. Andere onderzoekers hebben verminderde BACH2-expressie gerapporteerd in B-cellen geïsoleerd uit SLE-patiënten, en transfectie van BACH2 in B-lymfocyten van lupuspatiënten onderdrukte hun proliferatie en bevorderde apoptose. Een recente GWAS-analyse identificeerde BACH2 ook als een nieuwe gevoeligheidslocus bij Chinese SLE-patiënten. Het effect van de SGLT2-remmer op het immuunsysteem en de ziekteactiviteit bij SLE- en LN-patiënten blijft echter onbekend. De bioinformatische analyses van de onderzoekers met behulp van gegevens uit het publieke domein toonden aan dat er een significante correlatie bestond tussen circulerende B-geheugencellen en LN-patiënten met SGLT2-expressie. Gebaseerd op deze observaties en de bio-informaticagegevens van de onderzoekers, veronderstellen de onderzoekers dat remming van SGLT2 ook de ziektestabiliteit bij LN-patiënten kan moduleren via het effect ervan op geheugen-B-cellen en gerelateerde cellulaire handtekeningen.

Gegeven deze achtergronden stellen de onderzoekers een open-label RCT voor om het effect van SGLT2 op de nieruitkomsten, metabolische profielen en immunologische parameters bij LN-patiënten met chronische nierziekte te onderzoeken.