SGLT2-gátló krónikus vesebetegségben szenvedő lupus nephritisben szenvedő betegeknél

A lupus nephritis (LN) gyakori megnyilvánulása szisztémás lupus erythematosusban (SLE) szenvedő betegeknél, és fontos oka az akut vesekárosodásnak és a krónikus vesebetegségnek (CKD). Az aktív, súlyos LN kezelésének standard kezelése a nagy dózisú kortikoszteroidok mikofenolát-mofetil (MMF) vagy ciklofoszfamid (CYC) kombinációjával, ezt követik az alacsony dózisú kortikoszteroidok MMF-fel vagy azatioprinnal (AZA) fenntartó terápiaként. Noha ezek az immunszuppresszív kezelések a legtöbb betegnél hatékonyak az aktív nephritis enyhítésében és a relapszusok megelőzésében, a LN-betegek jelentős részében továbbra is CKD és végső stádiumú vesebetegség (ESKD) alakul ki. A CKD és az ESKD gyakran a LN súlyos epizódja vagy ismételt vesefellobbanások következtében felhalmozódó vesekárosodás eredménye. Valójában a vesefunkció megőrzése LN-ben fontos, mert a veseelégtelenség 26-szoros halálozási kockázatot jelent az életkorban és nemben megegyező általános populációhoz képest. A CKD-vel járó stabil LN kezelésének jelenlegi alapja a renin-angiotenzin rendszer (RAS) blokádja, ennek ellenére jelentős számú betegnél még mindig progresszív CKD és végül ESKD a renoprotektív intézkedések ellenére. Ezért új terápiás megközelítésekre van szükség a CKD-ben szenvedő LN-betegek vese kimenetelének optimalizálásához.

A nátrium-glükóz kotranszporter 2 (SGLT2) gátlót eredetileg orális antidiabetikumként fejlesztették ki, és gyorsan népszerűvé vált a diabetes mellitus (DM) kezelésében a glikémiás szabályozásban betöltött hatékonysága, a szív- és érrendszeri és a vese kimenetelében nyújtott előnyök miatt, valamint általában. kedvező elviselhetőség. A 2-es típusú DM-betegeknél az EMPA-REG OUTCOME, CANVAS és CREDENCE vizsgálatok mind kimutatták az SGLT2-gátló előnyeit különböző vese- és kardiovaszkuláris végpontokban, beleértve az incidens nephropathia csökkentését, a CKD és ESKD kialakulását, valamint a vese- vagy kardiovaszkuláris halálozást. Ezek a mérföldkőnek számító vizsgálatok megállapították, hogy az SGLT2-inhibitor a diabéteszes vesebetegség első vonalbeli kezelése. Fontos, hogy a DAPA-CKD vizsgálat azt is kimutatta, hogy a krónikus vesebetegségben szenvedő betegek dapagliflozin-kezelése az eGFR legalább 50%-os tartós csökkenésének, az ESKD-nek vagy a vese- vagy kardiovaszkuláris okok miatti halálozásnak kisebb kockázatával járt, függetlenül a DM hiányától. Az SGLT2 inhibitor előnyeit bizonyos glomeruláris betegségekben is kimutatták, mint például az IgA nefropátia és a fokális szegmentális glomerulosclerosis. Az SGLT2-gátlók alkalmazása a proteinuria csökkenésével járt, amely a vese progressziójának robusztus előrejelzője különböző glomeruláris patológiákban. Az SGLT2-inhibitor hatása LN-ben azonban továbbra is megfoghatatlan, mivel az összes korábbi RCT kizárta az SLE-ben vagy LN-ben szenvedő betegeket.

A szív- és érrendszeri szövődmények gyakoriak és vezető halálokok az SLE- és LN-betegeknél. Közismert, hogy az LN-betegeknél több kockázati tényező is volt a szív- és érrendszeri szövődményekre, mint például a DM, dyslipidaemia és vaszkuláris gyulladás. Valójában az SLE és LN betegek fokozott DM-re való hajlamot mutattak a kortikoszteroidok elterjedt alkalmazása és a krónikus gyulladással összefüggő fokozott inzulinrezisztencia miatt. Korábbi vizsgálatok azt sugallták, hogy az SGLT2 gátlása hatékonyan javíthatja a 2-es típusú DM-es betegek glikémiás profilját, és megakadályozhatja az újonnan kialakuló DM kialakulását CKD-s betegekben. Más vizsgálatok azt is kimutatták, hogy az SGLT2 inhibitorok jótékony hatással vannak a lipid metabolizmusra a zsigeri zsírok felhalmozódásának csökkentésén, a szérum lipoprotein szintjének szabályozásán, a lipidoxidáció csökkentésén és a szubsztrát felhasználás eltolódásán keresztül. A kutatók azt feltételezik, hogy az SGLT2-gátlók CKD-ben szenvedő LN-betegeknél gyengíthetik a glikémiás és lipidprofilokat, és ezáltal csökkenthetik a hosszú távú kardiovaszkuláris szövődményeket, és ezáltal a hosszú távú klinikai kimeneteleket.

Az LN-betegek hosszú távú klinikai kimenetelét a vese-relapszus is nagymértékben befolyásolja, mivel ez a nephron tömegének tulajdonítását és ezáltal progresszív veseelégtelenséget okoz. Az ismétlődő vese fellángolások intenzív immunszuppresszió ismételt alkalmazását is megkívánják, ami fokozott kumulatív kezelési toxicitáshoz vezet. Ezért a fenntartó immunszuppressziótól eltérő terápiák, amelyek fokozhatják a betegség stabilitását, klinikailag hasznosak lennének. A betegség stabilitása LN-ben összefügg az immunológiai rendellenességekkel, a fenntartó terápia hatékonyságával és a gyógyszer-megfelelőséggel. Ebben az összefüggésben a B-sejt repertoár kulcsszerepet játszik az SLE és LN patogenezisében, beleértve a patogén autoantitestek termelését, az autoantigének bemutatását és a gyulladást elősegítő citokinek szekrécióját. Korábbi vizsgálatok megnövekedett keringő memória B-sejtek és csökkent naiv B-sejtek számáról számoltak be SLE-s betegekben. A memória B-sejtek bővülése növeli a betegség kiújulására való hajlamot, mivel ezek a B-sejt-altípusok kevésbé sebezhetőek a hagyományos sejtciklus-függő immunszuppresszív gyógyszerekkel szemben, és stimuláció hatására könnyen újraaktiválhatók. A kutatók korábbi tanulmányai azt is kimutatták, hogy a többszörös relapszusban szenvedő LN-betegeknél szignifikánsan magasabb volt a memória és a naiv B-sejtek aránya, mint azoknál, akiknél nem volt relapszus. Továbbá a B-sejt aláírások (miR-148a, BACH1, BACH2) szabályozási zavara a memória B-sejtekben összefügg a betegség visszaesésével LN-betegeknél. A miRNS-148a jelentős szerepet játszik a B-sejtek fejlődésében, és fokozódását figyelték meg B-sejtekben, T-sejtekben és szöveti elváltozásokban SLE-s betegekben és egerekben. Más kutatók arról számoltak be, hogy a megnövekedett miRNS-148a expresszió gátolhatja a Gadd45a, Bim és PTEN működését, és megakadályozhatja az éretlen B-limfociták apoptózisát, ami fokozott B-sejtek autoreaktivitását eredményezi. A BACH1 és BACH2 fontos transzkripciós faktorok a miRNS-148a által szabályozott B-sejtekben, és gátolják a B-sejtek differenciálódását és homeosztázisát. Más kutatók csökkent BACH2-expresszióról számoltak be SLE-betegekből izolált B-sejtekben, és a BACH2 transzfekciója a lupusos betegek B-limfocitáiba elnyomta azok proliferációját és elősegítette az apoptózist. Egy közelmúltban végzett GWAS-elemzés a BACH2-t is új fogékonysági lókuszként azonosította kínai SLE-betegekben. Az SGLT2-gátló hatása az immunrendszerre és a betegségaktivitásra SLE- és LN-betegeknél azonban továbbra sem ismert. A kutatók publikus adatok felhasználásával végzett bioinformatikai elemzései azt mutatták, hogy szignifikáns összefüggés van a keringő memória B-sejtek és az SGLT2 expressziós LN-betegek között. Ezen megfigyelések és a kutatók kísérleti bioinformatikai adatai alapján a kutatók azt feltételezik, hogy az SGLT2 gátlás a memória B-sejtekre és a kapcsolódó celluláris aláírásokra gyakorolt ​​hatása révén a LN-betegek betegségstabilitását is módosíthatja.

Ezen háttér ismeretében a kutatók egy nyílt elrendezésű RCT-t javasolnak az SGLT2 vese kimenetelekre, metabolikus profilokra és immunológiai paraméterekre gyakorolt ​​hatásának vizsgálatára CKD-ben szenvedő LN-betegeknél.