慢性腎臓病を有するループス腎炎患者におけるSGLT2阻害剤

ループス腎炎 (LN) は、全身性エリテマトーデス (SLE) 患者によく見られる症状であり、急性腎障害および慢性腎臓病 (CKD) の重要な原因です。 活動性重度LNの標準治療は、ミコフェノール酸モフェチル（MMF）またはシクロホスファミド（CYC）と組み合わせた高用量コルチコステロイドと、その後の維持療法としてMMFまたはアザチオプリン（AZA）のいずれかを併用した低用量コルチコステロイドです。 これらの免疫抑制治療は、ほとんどの患者において活動性腎炎の軽減と再発の予防に効果的ですが、LN 患者のかなりの割合が依然として CKD を発症し、最終的には末期腎疾患 (ESKD) を発症します。 CKD および ESKD は、多くの場合、重度の LN エピソードまたは繰り返される腎炎による累積的な腎臓損傷の結果です。 実際、腎不全は年齢と性別が一致する一般集団と比較して 26 倍の死亡リスクをもたらすため、LN の腎機能を維持することは重要です。 CKDを伴う安定したLNに対する現在の治療の主流はレニン・アンジオテンシン系（RAS）遮断であるが、これらの腎保護手段にもかかわらず、かなりの数の患者が依然として進行性CKD、最終的にはESKDを示している。 したがって、CKD 患者の腎転帰を最適化するには、新しい治療アプローチが必要です。

ナトリウム-グルコース共輸送体 2 (SGLT2) 阻害剤は、当初は経口抗糖尿病薬として開発され、血糖コントロールにおける有効性、心臓血管および腎臓の転帰における利点、さらには一般的な効果により、糖尿病 (DM) 管理において急速に人気を集めています。良好な忍容性。 2型DM患者を対象としたEMPA-REG OUTCOME、CANVASおよびCREDENCE試験はいずれも、腎症発症の軽減、CKDおよびESKDの発症、腎臓または心血管死の減少など、さまざまな腎および心血管エンドポイントにおけるSGLT2阻害剤の利点を実証している。 これらの画期的な試験により、SGLT2 阻害剤が糖尿病性腎疾患の第一選択治療として確立されました。 重要なことに、DAPA-CKD研究は、CKD患者におけるダパグリフロジン治療が、DMの有無に関係なく、少なくとも50％のeGFRの持続的低下、ESKD、または腎臓または心血管原因による死亡のリスク低下と関連していることをさらに示した。 SGLT2 阻害剤の利点は、IgA 腎症や限局性分節性糸球体硬化症などの一部の糸球体疾患でも示されています。 SGLT2 阻害剤の使用はタンパク尿の減少と関連しており、これはさまざまな糸球体病変における腎進行の強力な予測因子です。 しかし、これまでのすべてのRCTではSLEまたはLN患者が除外されているため、LNにおけるSGLT2阻害剤の効果は依然としてとらえどころのないままである。

心血管合併症は一般的であり、SLE および LN 患者の主な死因です。 LN 患者は、DM、脂質異常症、血管炎症などの心血管合併症の複数の危険因子を抱えていることはよく知られています。 実際、SLE および LN 患者は、コルチコステロイドの使用の蔓延と、慢性炎症に関連するインスリン抵抗性の増加により、DM の傾向が増加しました。 これまでの研究では、SGLT2阻害が2型DM患者の血糖プロファイルを効果的に改善し、CKD患者における新たなDM発症の予防にもつながることが示唆されている。 他の研究では、内臓脂肪蓄積の減少、血清リポタンパク質レベルの調節、脂質酸化の減少、基質利用のシフトを介して、脂質代謝に対する SGLT2 阻害剤の有益な効果も示されています。 研究者らは、CKDのLN患者におけるSGLT2阻害剤が血糖および脂質プロファイルを軽減し、それによって長期の心血管合併症を軽減し、ひいては長期の臨床転帰を軽減できると仮定している。

LN 患者の長期臨床転帰も腎再発によって大きく影響されます。これはネフロン量の帰属、ひいては進行性腎不全の原因となるからです。 腎炎が再発した場合は、強力な免疫抑制を繰り返し投与する必要があり、累積的な治療毒性の増加につながります。 したがって、疾患の安定性を高めることができる維持免疫抑制以外の治療法が臨床的に有用であると考えられる。 LN における疾患の安定性は、免疫学的異常、維持療法の有効性、および服薬遵守にも関連しています。 これに関連して、B細胞レパートリーは、病原性自己抗体の産生、自己抗原の提示、炎症誘発性サイトカインの分泌など、SLEおよびLNの発症において極めて重要な役割を果たしています。 以前の研究では、SLE患者における循環メモリーB細胞の増加とナイーブB細胞の減少が報告されています。 記憶 B 細胞の増殖は、これらの B 細胞サブタイプが従来の細胞周期依存性免疫抑制剤に対して脆弱でなく、刺激により容易に再活性化できるため、疾患の再発傾向を高めます。 研究者らの以前の研究では、複数の再発を伴うLN患者は、再発のない患者と比較して、記憶対ナイーブB細胞比が有意に高いことも実証された。 さらに、メモリーB細胞におけるB細胞サイン（miR-148a、BACH1、BACH2）の調節不全は、LN患者における疾患の再発に関連しています。 miRNA-148a は B 細胞の発生に重要な役割を果たしており、その上方制御は SLE 患者およびマウスの B 細胞、T 細胞および組織病変で観察されています。 他の研究者は、miRNA-148a 発現の増加により Gadd45a、Bim、および PTEN が阻害され、未熟 B リンパ球のアポトーシスが防止され、その結果 B 細胞の自己反応性が強化される可能性があると報告しています。 BACH1 および BACH2 は、miRNA-148a によって制御される B 細胞の重要な転写因子であり、B 細胞の分化と恒常性に対して阻害効果を及ぼします。 他の研究者らは、SLE患者から単離されたB細胞におけるBACH2の発現が減少し、狼瘡患者のBリンパ球にBACH2をトランスフェクションすると、その増殖が抑制され、アポトーシスが促進されたことを報告している。 最近のGWAS分析では、BACH2が中国人のSLE患者における新規感受性遺伝子座であることも特定された。 しかし、SLE および LN 患者の免疫系および疾患活動性に対する SGLT2 阻害剤の影響は依然として不明です。 パブリックドメインデータを使用した研究者らの生物情報学的分析により、循環記憶B細胞とSGLT2発現LN患者との間に有意な相関があることが示された。 これらの観察と研究者らのパイロットバイオインフォマティクスデータに基づいて、研究者らは、SGLT2阻害が記憶B細胞および関連する細胞サインへの影響を介してLN患者の疾患安定性も調節する可能性があると仮説を立てている。

これらの背景を考慮して、研究者らは、CKDを有するLN患者の腎転帰、代謝プロファイル、および免疫学的パラメータに対するSGLT2の影響を調査するための非盲検RCTを提案している。