SGLT2-Inhibitor bei Lupusnephritis-Patienten mit chronischer Nierenerkrankung

Lupusnephritis (LN) ist eine häufige Manifestation bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) und eine wichtige Ursache für akute Nierenschäden und chronische Nierenerkrankungen (CKD). Die Standardbehandlungen für aktive schwere LN sind hochdosierte Kortikosteroide in Kombination mit Mycophenolatmofetil (MMF) oder Cyclophosphamid (CYC), gefolgt von niedrig dosierten Kortikosteroiden mit entweder MMF oder Azathioprin (AZA) als Erhaltungstherapie. Während diese immunsuppressiven Behandlungen bei den meisten Patienten eine wirksame Linderung der aktiven Nephritis und die Verhinderung von Rückfällen bewirken, entwickelt ein erheblicher Teil der LN-Patienten immer noch eine CKD und schließlich eine Nierenerkrankung im Endstadium (ESKD). CKD und ESKD sind oft das Ergebnis einer kumulativen Nierenschädigung aufgrund einer schweren LN-Episode oder wiederholter Nierenschübe. Tatsächlich ist der Erhalt der Nierenfunktion bei LN wichtig, da Nierenversagen im Vergleich zur gleichaltrigen und geschlechtsgleichen Allgemeinbevölkerung ein 26-faches Mortalitätsrisiko mit sich bringt. Die derzeitige Hauptbehandlung bei stabiler LN mit CKD ist die Blockade des Renin-Angiotensin-Systems (RAS), und doch zeigt eine beträchtliche Anzahl von Patienten trotz dieser renoprotektiven Maßnahmen immer noch eine fortschreitende CKD und schließlich ESKD. Daher sind neuartige Therapieansätze erforderlich, um die Nierenergebnisse von LN-Patienten mit CKD zu optimieren.

Der Natrium-Glukose-Cotransporter-2-Hemmer (SGLT2) wurde ursprünglich als orales Antidiabetikum entwickelt und hat aufgrund seiner Wirksamkeit bei der Blutzuckerkontrolle, seiner Vorteile bei kardiovaskulären und renalen Ergebnissen sowie allgemein bei der Behandlung von Diabetes mellitus (DM) schnell an Popularität gewonnen günstige Verträglichkeit. Bei Typ-2-DM-Patienten haben die Studien EMPA-REG OUTCOME, CANVAS und CREDENCE alle die Vorteile des SGLT2-Inhibitors bei verschiedenen renalen und kardiovaskulären Endpunkten gezeigt, einschließlich der Reduzierung von Nephropathie-Vorfällen, der Entwicklung von CKD und ESKD sowie renalem oder kardiovaskulärem Tod. Diese bahnbrechenden Studien haben den SGLT2-Hemmer als Erstlinientherapie bei diabetischer Nierenerkrankung etabliert. Wichtig ist, dass die DAPA-CKD-Studie darüber hinaus zeigte, dass die Behandlung mit Dapagliflozin bei CKD-Patienten mit einem geringeren Risiko eines anhaltenden Rückgangs der eGFR um mindestens 50 %, einer ESKD oder eines Todes aus renalen oder kardiovaskulären Gründen verbunden war, unabhängig davon, ob DM vorliegt oder nicht. Die Vorteile des SGLT2-Inhibitors wurden auch bei einigen glomerulären Erkrankungen wie IgA-Nephropathie und fokaler segmentaler Glomerulosklerose gezeigt. Der Einsatz von SGLT2-Inhibitoren war mit einer Verringerung der Proteinurie verbunden, die ein robuster Prädiktor für die Nierenprogression bei verschiedenen glomerulären Pathologien ist. Die Wirkung des SGLT2-Inhibitors bei LN bleibt jedoch unklar, da alle früheren RCTs Patienten mit SLE oder LN ausgeschlossen haben.

Kardiovaskuläre Komplikationen sind häufig und eine der häufigsten Todesursachen bei SLE- und LN-Patienten. Es ist allgemein bekannt, dass LN-Patienten mehrere Risikofaktoren für kardiovaskuläre Komplikationen wie DM, Dyslipidämie und Gefäßentzündungen hatten. Tatsächlich zeigten SLE- und LN-Patienten aufgrund der vorherrschenden Verwendung von Kortikosteroiden und einer erhöhten Insulinresistenz im Zusammenhang mit chronischen Entzündungen eine erhöhte Neigung zu DM. Frühere Studien legten nahe, dass die SGLT2-Hemmung das glykämische Profil bei Typ-2-DM-Patienten effektiv verbessern und auch die Entwicklung eines neuen DM-Ausbruchs bei CNI-Patienten verhindern kann. Andere Studien haben auch auf die vorteilhaften Auswirkungen von SGLT2-Inhibitoren auf den Lipidstoffwechsel hingewiesen, indem sie die Ansammlung von viszeralem Fett reduzieren, den Lipoproteinspiegel im Serum regulieren, die Lipidoxidation verringern und die Substratnutzung verschieben. Die Forscher postulieren, dass SGLT2-Inhibitoren bei LN-Patienten mit CKD das glykämische und Lipidprofil abschwächen und somit langfristige kardiovaskuläre Komplikationen und damit langfristige klinische Ergebnisse reduzieren können.

Auch die langfristigen klinischen Ergebnisse von LN-Patienten werden durch einen Nierenrückfall stark beeinträchtigt, da dies zu einer Verringerung der Nephronmasse und damit zu einem fortschreitenden Nierenversagen führt. Wiederkehrende Nierenschübe erfordern außerdem die wiederholte Verabreichung einer intensiven Immunsuppression, was zu einer erhöhten kumulativen Toxizität der Behandlung führt. Daher wären andere Therapien als die Erhaltungsimmunsuppression, die die Krankheitsstabilität verbessern können, klinisch nützlich. Die Krankheitsstabilität bei LN hängt mit immunologischen Anomalien, der Wirksamkeit der Erhaltungstherapie und auch der Medikamenteneinhaltung zusammen. In diesem Zusammenhang spielt das B-Zell-Repertoire eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese von SLE und LN, einschließlich der Produktion pathogener Autoantikörper, der Präsentation von Autoantigenen und der Sekretion proinflammatorischer Zytokine. Frühere Studien haben bei SLE-Patienten über einen Anstieg der zirkulierenden Gedächtnis-B-Zellen und einen Rückgang naiver B-Zellen berichtet. Die Expansion von Gedächtnis-B-Zellen erhöht die Neigung zu Krankheitsrückfällen, da diese B-Zell-Subtypen weniger anfällig für herkömmliche zellzyklusabhängige Immunsuppressiva sind und bei Stimulation leicht reaktiviert werden können. Frühere Studien der Forscher zeigten auch, dass LN-Patienten mit mehreren Rückfällen ein signifikant höheres Verhältnis von Gedächtnis zu naiven B-Zellen aufwiesen als Patienten ohne Rückfall. Darüber hinaus steht eine Fehlregulation der B-Zell-Signaturen (miR-148a, BACH1, BACH2) in Gedächtnis-B-Zellen mit einem Krankheitsrückfall bei LN-Patienten in Zusammenhang. miRNA-148a spielt eine wichtige Rolle bei der B-Zell-Entwicklung und ihre Hochregulierung wurde in B-Zellen, T-Zellen und Gewebeläsionen bei Patienten und Mäusen mit SLE beobachtet. Andere Forscher haben berichtet, dass eine erhöhte miRNA-148a-Expression Gadd45a, Bim und PTEN hemmen und die Apoptose unreifer B-Lymphozyten verhindern kann, was zu einer erhöhten Autoreaktivität der B-Zellen führt. BACH1 und BACH2 sind wichtige Transkriptionsfaktoren in B-Zellen, die durch miRNA-148a reguliert werden, und sie üben hemmende Wirkungen auf die Differenzierung und Homöostase von B-Zellen aus. Andere Forscher berichteten über eine verringerte BACH2-Expression in B-Zellen, die von SLE-Patienten isoliert wurden, und die Transfektion von BACH2 in B-Lymphozyten von Lupus-Patienten unterdrückte deren Proliferation und förderte die Apoptose. Eine kürzlich durchgeführte GWAS-Analyse identifizierte BACH2 auch als neuartigen Anfälligkeitsort bei chinesischen SLE-Patienten. Die Wirkung des SGLT2-Inhibitors auf das Immunsystem und die Krankheitsaktivität bei SLE- und LN-Patienten ist jedoch weiterhin unbekannt. Die bioinformatischen Analysen der Forscher anhand öffentlich zugänglicher Daten zeigten, dass eine signifikante Korrelation zwischen zirkulierenden B-Gedächtniszellen und der SGLT2-Expression von LN-Patienten bestand. Basierend auf diesen Beobachtungen und den bioinformatischen Pilotdaten der Forscher nehmen die Forscher an, dass die SGLT2-Hemmung auch die Krankheitsstabilität bei LN-Patienten modulieren kann über seine Wirkung auf Gedächtnis-B-Zellen und verwandte zelluläre Signaturen.

Vor diesem Hintergrund schlagen die Forscher eine offene RCT vor, um die Wirkung von SGLT2 auf Nierenergebnisse, Stoffwechselprofile und immunologische Parameter bei LN-Patienten mit CKD zu untersuchen.