SGLT2-hämmare hos patienter med lupus nefrit med kronisk njursjukdom

Lupus nefrit (LN) är en vanlig manifestation hos patienter med systemisk lupus erythematosus (SLE), och är en viktig orsak till akut njurskada och kronisk njursjukdom (CKD). Vårdstandardbehandlingarna för aktiva svåra LN är högdos kortikosteroider i kombination med mykofenolatmofetil (MMF) eller cyklofosfamid (CYC), följt av lågdos kortikosteroider med antingen MMF eller azatioprin (AZA) som underhållsbehandling. Även om dessa immunsuppressiva behandlingar är effektiva för att lindra aktiv nefrit och förebygga återfall hos de flesta patienter, utvecklar en betydande del av LN-patienterna fortfarande CKD och så småningom slutstadiet av njursjukdom (ESKD). CKD och ESKD är ofta ett resultat av kumulativ njurskada på grund av en allvarlig episod av LN eller upprepade njurutbrott. Det är faktiskt viktigt att bevara njurfunktionen i LN eftersom njursvikt ger en 26-faldig risk för dödlighet jämfört med ålders- och könsmatchad allmän befolkning. Den nuvarande stöttepelaren i behandlingen för stabil LN med CKD är renin-angiotensin-systemet (RAS) blockad, och ändå visar ett stort antal patienter fortfarande progressiv CKD och så småningom ESKD trots dessa reno-skyddande åtgärder. Därför behövs nya terapeutiska metoder för att optimera njurresultaten hos LN-patienter med CKD.

Natrium-glukos co-transporter 2 (SGLT2)-hämmare utvecklades initialt som ett oralt antidiabetesmedel och har snabbt vunnit popularitet vid behandling av diabetes mellitus (DM) på grund av dess effektivitet i glykemisk kontroll, fördelar i kardiovaskulära och renala resultat och även generellt gynnsam tolerabilitet. Hos patienter med typ 2 DM har EMPA-REG OUTCOME, CANVAS och CREDENCE-studierna alla visat fördelarna med SGLT2-hämmare i olika njur- och kardiovaskulära endpoints inklusive minskning av incidenten nefropati, utveckling av CKD och ESKD och njur- eller kardiovaskulär död. Dessa landmärkestudier har etablerat SGLT2-hämmare en förstahandsbehandling för diabetisk njursjukdom. Viktigt är att DAPA-CKD-studien visade vidare att dapagliflozinbehandling hos CKD-patienter var associerad med lägre risk för ihållande minskning av eGFR på minst 50 %, ESKD eller dödsfall av njur- eller kardiovaskulära orsaker, oavsett förekomst av frånvaro av DM. Fördelarna med SGLT2-hämmare har också visats vid vissa glomerulära sjukdomar som IgA-nefropati och fokal segmentell glomeruloskleros. Användningen av SGLT2-hämmare var associerad med minskning av proteinuri, vilket är en robust prediktor för njurprogression i olika glomerulära patologier. Effekten av SGLT2-hämmare i LN förblir dock svårfångad eftersom alla tidigare RCT har uteslutit patienter med SLE eller LN.

Kardiovaskulära komplikationer vanliga och en ledande dödsorsak hos SLE- och LN-patienter. Det är välkänt att LN-patienter hade flera riskfaktorer för kardiovaskulära komplikationer såsom DM, dyslipidemi och vaskulär inflammation. SLE- och LN-patienter visade faktiskt ökad benägenhet för DM på grund av den vanliga användningen av kortikosteroider och ökad insulinresistens relaterad till kronisk inflammation. Tidigare studier antydde att SGLT2-hämning effektivt kan förbättra glykemiska profiler hos typ 2 DM-patienter och även förhindra utvecklingen av nystartad DM hos CKD-patienter. Andra studier har också indikerat de fördelaktiga effekterna av SGLT2-hämmare på lipidmetabolism via minskning av visceralt fettackumulering, reglering av serumlipoproteinnivåer, minskning av lipidoxidation och förskjutning av substratanvändning. Utredarna postulerar att SGLT2-hämmare hos LN-patienter med CKD kan dämpa de glykemiska och lipidprofilerna och därmed minska långvariga kardiovaskulära komplikationer och därmed långsiktiga kliniska resultat.

Långsiktiga kliniska resultat av LN-patienter påverkas också kraftigt av njurrelaps, eftersom detta kommer att orsaka tillskrivning av nefronmassa och därmed progressiv njursvikt. Återkommande njurutbrott kommer också att kräva upprepad administrering av intensiv immunsuppression, vilket leder till ökad kumulativ behandlingstoxicitet. Därför skulle andra terapier än underhållsimmunsuppression som kan förbättra sjukdomsstabiliteten vara kliniskt användbara. Sjukdomsstabilitet i LN är relaterad till immunologisk abnormitet, effektiviteten av underhållsterapi och även läkemedelsefterlevnad. I detta sammanhang spelar B-cellsrepertoaren avgörande roller i patogenesen av SLE och LN inklusive produktion av patogena autoantikroppar, presentation av autoantigener och utsöndring av pro-inflammatoriska cytokiner. Tidigare studier har rapporterat ökade cirkulerande minnes-B-celler och minskade naiva B-celler hos SLE-patienter. Expansionen av minnes B-celler ökar benägenheten för sjukdomsåterfall eftersom dessa B-cellssubtyper är mindre känsliga för konventionella cellcykelberoende immunsuppressiva läkemedel och lätt kan återaktiveras vid stimulering. Utredarnas tidigare studier visade också att LN-patienter med flera skov visade signifikant högre minne-till-naiva B-cellsförhållande jämfört med de utan skov. Dessutom är dysreglering av B-cellssignaturer (miR-148a, BACH1, BACH2) i minnes B-celler relaterad till sjukdomsåterfall hos LN-patienter. miRNA-148a spelar en betydande roll i B-cellsutveckling, och dess uppreglering har observerats i B-celler, T-celler och vävnadsskador hos patienter och möss med SLE. Andra forskare har rapporterat att ökat uttryck av miRNA-148a kan hämma Gadd45a, Bim och PTEN och förhindra apoptos av omogna B-lymfocyter, vilket resulterar i förbättrad B-cells autoreaktivitet. BACH1 och BACH2 är viktiga transkriptionsfaktorer i B-celler som regleras av miRNA-148a, och de utövar hämmande effekter på B-cellsdifferentiering och homeostas. Andra forskare har rapporterat minskat BACH2-uttryck i B-celler isolerade från SLE-patienter, och transfektion av BACH2 till B-lymfocyter från lupuspatienter undertryckte deras proliferation och främjade apoptos. En färsk GWAS-analys identifierade också BACH2 som ett nytt känslighetslokus hos kinesiska SLE-patienter. Effekten av SGLT2-hämmare på immunsystemet och sjukdomsaktivitet hos SLE- och LN-patienter är dock fortfarande okänd. Utredarnas bioinformatiska analyser med användning av offentliga data visade att det fanns en signifikant korrelation mellan cirkulerande minnes-B-celler och SGLT2-uttrycks-LN-patienter. Baserat på dessa observationer och utredarnas pilotbioinformatikdata antar utredarna att SGLT2-hämning också kan modulera sjukdomsstabilitet hos LN-patienter via dess effekt på minnes B-celler och relaterade cellulära signaturer.

Med tanke på dessa bakgrunder föreslår utredarna en öppen RCT för att undersöka effekten av SGLT2 på njurresultat, metaboliska profiler och immunologiska parametrar hos LN-patienter med CKD.