SGLT2-hæmmer hos patienter med lupus nefritis med kronisk nyresygdom

Lupus nefritis (LN) er en almindelig manifestation hos patienter med systemisk lupus erythematosus (SLE), og er en vigtig årsag til akut nyreskade og kronisk nyresygdom (CKD). Standard-of-care behandlinger for aktiv svær LN er højdosis kortikosteroider i kombination med mycophenolatmofetil (MMF) eller cyclophosphamid (CYC), efterfulgt af lavdosis kortikosteroider med enten MMF eller azathioprin (AZA) som vedligeholdelsesbehandling. Selvom disse immunsuppressive behandlinger er effektive til at lindre aktiv nefritis og forebygge tilbagefald hos de fleste patienter, udvikler en betydelig del af LN-patienter stadig CKD og i sidste ende nyresygdom i slutstadiet (ESKD). CKD og ESKD er ofte et resultat af kumulativ nyreskade på grund af en alvorlig episode af LN eller gentagne nyreudbrud. Faktisk er det vigtigt at bevare nyrefunktionen i LN, fordi nyresvigt giver en 26-dobbelt risiko for dødelighed sammenlignet med alders- og kønsmatchet almindelig befolkning. Den nuværende grundpille i behandling af stabil LN med CKD er renin-angiotensin system (RAS) blokade, og alligevel viser et betydeligt antal patienter stadig progressiv CKD og til sidst ESKD på trods af disse reno-beskyttende foranstaltninger. Derfor er nye terapeutiske tilgange nødvendige for at optimere nyreresultaterne hos LN-patienter med CKD.

Natrium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) hæmmer er oprindeligt udviklet som et oralt anti-diabetisk middel og har hurtigt vundet popularitet i behandling af diabetes mellitus (DM) på grund af dets effektivitet i glykæmisk kontrol, fordele i kardiovaskulære og renale resultater og også generelt gunstig tolerabilitet. Hos type 2 DM-patienter har EMPA-REG OUTCOME-, CANVAS- og CREDENCE-forsøgene alle vist fordelene ved SGLT2-hæmmer i forskellige nyre- og kardiovaskulære endepunkter, herunder reduktion af hændelig nefropati, udvikling af CKD og ESKD og nyre- eller kardiovaskulær død. Disse skelsættende forsøg har etableret SGLT2-hæmmer en førstelinjebehandling for diabetisk nyresygdom. Det er vigtigt, at DAPA-CKD-studiet yderligere viste, at dapagliflozin-behandling hos CKD-patienter var forbundet med lavere risiko for vedvarende fald i eGFR på mindst 50 %, ESKD eller død af nyre- eller kardiovaskulære årsager, uanset tilstedeværelsen af ​​fravær af DM. Fordelene ved SGLT2-hæmmer er også blevet vist ved nogle glomerulære sygdomme, såsom IgA nefropati og fokal segmentel glomerulosklerose. Brugen af ​​SGLT2-hæmmere var forbundet med reduktion af proteinuri, som er en robust forudsigelse for nyreprogression i forskellige glomerulære patologier. Effekten af ​​SGLT2-hæmmer i LN forbliver imidlertid uhåndgribelig, fordi alle tidligere RCT'er har udelukket patienter med SLE eller LN.

Kardiovaskulære komplikationer almindelige og en førende dødsårsag hos SLE- og LN-patienter. Det er velkendt, at LN-patienter havde flere risikofaktorer for kardiovaskulære komplikationer såsom DM, dyslipidæmi og vaskulær inflammation. Faktisk viste SLE- og LN-patienter øget tilbøjelighed til DM på grund af den udbredte brug af kortikosteroider og øget insulinresistens relateret til kronisk inflammation. Tidligere undersøgelser antydede, at SGLT2-hæmning effektivt kan forbedre glykæmiske profiler hos type 2 DM-patienter og også forhindre udviklingen af ​​nyopstået DM hos CKD-patienter. Andre undersøgelser har også vist de gavnlige virkninger af SGLT2-hæmmere på lipidmetabolisme via reduktion i visceral fedtophobning, regulering af serumlipoproteinniveauer, fald i lipidoxidation og skift af substratudnyttelse. Efterforskerne postulerer, at SGLT2-hæmmere hos LN-patienter med CKD kan svække de glykæmiske og lipidprofiler og dermed reducere langsigtede kardiovaskulære komplikationer og dermed langsigtede kliniske resultater.

Langsigtede kliniske resultater af LN-patienter er også stærkt påvirket af nyretilbagefald, da dette vil forårsage tilskrivning af nefronmasse og dermed progressiv nyresvigt. Tilbagevendende nyreudbrud vil også kræve gentagen administration af intensiv immunsuppression, hvilket fører til øget kumulativ behandlingstoksicitet. Derfor ville andre terapier end vedligeholdelsesimmunsuppression, der kan øge sygdomsstabiliteten, være klinisk nyttige. Sygdomsstabilitet i LN er relateret til immunologisk abnormitet, effektiviteten af ​​vedligeholdelsesterapi og også lægemiddelcompliance. I denne sammenhæng spiller B-celle repertoiret afgørende roller i patogenesen af ​​SLE og LN, herunder produktionen af ​​patogene autoantistoffer, præsentation af autoantigener og sekretion af pro-inflammatoriske cytokiner. Tidligere undersøgelser har rapporteret øget cirkulerende hukommelse B-celler og reducerede naive B-celler hos SLE-patienter. Udvidelsen af ​​hukommelses-B-celler øger tilbøjeligheden til sygdomstilbagefald, fordi disse B-celleundertyper er mindre sårbare over for konventionelle cellecyklusafhængige immunsuppressive lægemidler og let kan reaktiveres ved stimulering. Efterforskernes tidligere undersøgelser viste også, at LN-patienter med flere tilbagefald viste signifikant højere hukommelse-til-naive B-celle-forhold sammenlignet med dem uden tilbagefald. Ydermere er dysregulering af B-cellesignaturer (miR-148a, BACH1, BACH2) i hukommelses-B-celler relateret til sygdomstilbagefald hos LN-patienter. miRNA-148a spiller en væsentlig rolle i B-celleudvikling, og dets opregulering er blevet observeret i B-celler, T-celler og vævslæsioner hos patienter og mus med SLE. Andre forskere har rapporteret, at øget miRNA-148a-ekspression kan hæmme Gadd45a, Bim og PTEN og forhindre apoptose af umodne B-lymfocytter, hvilket resulterer i øget B-celle-autoreaktivitet. BACH1 og BACH2 er vigtige transkriptionsfaktorer i B-celler, der er reguleret af miRNA-148a, og de udøver hæmmende effekter på B-celledifferentiering og homeostase. Andre efterforskere har rapporteret nedsat BACH2-ekspression i B-celler isoleret fra SLE-patienter, og transfektion af BACH2 til B-lymfocytter fra lupuspatienter undertrykte deres proliferation og fremmede apoptose. En nylig GWAS-analyse identificerede også BACH2 som et nyt følsomhedslocus hos kinesiske SLE-patienter. Effekten af ​​SGLT2-hæmmer på immunsystem og sygdomsaktivitet hos SLE- og LN-patienter er dog stadig ukendt. Efterforskernes bioinformatiske analyser ved hjælp af public domain-data viste, at der var signifikant sammenhæng mellem cirkulerende hukommelse B-celler og SGLT2-ekspression LN-patienter. Baseret på disse observationer og efterforskernes pilotbioinformatikdata antager efterforskerne, at SGLT2-hæmning også kan modulere sygdomsstabilitet hos LN-patienter via dens effekt på hukommelses-B-celler og relaterede cellulære signaturer.

På baggrund af disse baggrunde foreslår efterforskerne en åben RCT for at undersøge effekten af ​​SGLT2 på nyreresultater, metaboliske profiler og immunologiske parametre hos LN-patienter med CKD.