Inhibitor SGLT2 u pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek i przewlekłą chorobą nerek

Toczniowe zapalenie nerek (LN) jest częstym objawem u pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym (SLE) i jest ważną przyczyną ostrego uszkodzenia nerek i przewlekłej choroby nerek (CKD). Standardowe leczenie aktywnej ciężkiej LN obejmuje kortykosteroidy w dużych dawkach w skojarzeniu z mykofenolanem mofetylu (MMF) lub cyklofosfamidem (CYC), a następnie kortykosteroidy w małych dawkach z MMF lub azatiopryną (AZA) w leczeniu podtrzymującym. Chociaż te metody leczenia immunosupresyjnego są skuteczne w łagodzeniu aktywnego zapalenia nerek i zapobieganiu nawrotom u większości pacjentów, u znacznego odsetka pacjentów z LN nadal rozwija się przewlekła choroba nerek, a ostatecznie schyłkowa choroba nerek (ESKD). CKD i ESKD są często wynikiem kumulującego się uszkodzenia nerek w wyniku ciężkiego epizodu LN lub powtarzających się zaostrzeń nerkowych. Rzeczywiście, zachowanie funkcji nerek w LN jest ważne, ponieważ niewydolność nerek wiąże się z 26-krotnym ryzykiem zgonu w porównaniu z populacją ogólną dobraną pod względem wieku i płci. Obecną podstawą leczenia stabilnej LN z przewlekłą chorobą nerek jest blokada układu renina-angiotensyna (RAS), a mimo to u znacznej liczby pacjentów w dalszym ciągu obserwuje się postępującą przewlekłą chorobę nerek i ostatecznie ESKD pomimo tych środków ochronnych na nerki. Dlatego potrzebne są nowe podejścia terapeutyczne, aby zoptymalizować wyniki leczenia nerek u pacjentów z LN i przewlekłą chorobą nerek.

Inhibitor kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) został początkowo opracowany jako doustny lek przeciwcukrzycowy i szybko zyskał popularność w leczeniu cukrzycy (DM) ze względu na jego skuteczność w kontroli glikemii, korzyści w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych i nerek, a także ogólnie korzystna tolerancja. W badaniach EMPA-REG OUTCOME, CANVAS i CREDENCE u pacjentów z cukrzycą typu 2 wykazano korzyści ze stosowania inhibitora SGLT2 w różnych nerkowych i sercowo-naczyniowych punktach końcowych, w tym zmniejszenie częstości występowania nefropatii, rozwoju PChN i ESKD oraz zgonów z powodu nerek lub układu krążenia. Te przełomowe badania wykazały, że inhibitor SGLT2 jest lekiem pierwszego rzutu w cukrzycowej chorobie nerek. Co ważne, badanie DAPA-CKD wykazało ponadto, że leczenie dapagliflozyną u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek wiązało się z niższym ryzykiem trwałego spadku eGFR o co najmniej 50%, ESKD lub zgonu z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych, niezależnie od obecności cukrzycy lub braku cukrzycy. Korzyści ze stosowania inhibitora SGLT2 wykazano także w leczeniu niektórych chorób kłębuszkowych, takich jak nefropatia IgA i ogniskowe segmentowe stwardnienie kłębuszków nerkowych. Stosowanie inhibitorów SGLT2 wiązało się ze zmniejszeniem białkomoczu, który jest solidnym czynnikiem prognostycznym progresji nerek w różnych patologiach kłębuszkowych. Jednakże wpływ inhibitora SGLT2 na LN pozostaje nieuchwytny, ponieważ ze wszystkich poprzednich RCT wykluczano pacjentów ze SLE lub LN.

Powikłania sercowo-naczyniowe są częstą przyczyną zgonów u pacjentów z SLE i LN. Powszechnie wiadomo, że u pacjentów z LN występuje wiele czynników ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych, takich jak cukrzyca, dyslipidemia i zapalenie naczyń. Rzeczywiście, pacjenci z SLE i LN wykazali zwiększoną skłonność do cukrzycy z powodu powszechnego stosowania kortykosteroidów i zwiększonej insulinooporności związanej z przewlekłym stanem zapalnym. Poprzednie badania sugerowały, że hamowanie SGLT2 może skutecznie poprawić profil glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2, a także zapobiegać rozwojowi nowej cukrzycy u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Inne badania również wykazały korzystny wpływ inhibitorów SGLT2 na metabolizm lipidów poprzez zmniejszenie akumulacji tłuszczu trzewnego, regulację poziomu lipoprotein w surowicy, zmniejszenie utleniania lipidów i zmianę wykorzystania substratu. Badacze postulują, że inhibitory SGLT2 u pacjentów z LN z przewlekłą chorobą nerek mogą osłabiać profil glikemiczny i lipidowy, a tym samym zmniejszać długoterminowe powikłania sercowo-naczyniowe, a tym samym długoterminowe wyniki kliniczne.

Na długoterminowe wyniki kliniczne pacjentów z LN duży wpływ ma także nawrót choroby nerek, ponieważ powoduje to przypisanie masy nefronów, a w konsekwencji postępującą niewydolność nerek. Nawracające zaostrzenia czynności nerek będą również wymagały wielokrotnego podawania intensywnej immunosupresji, co prowadzi do zwiększonej skumulowanej toksyczności leczenia. Dlatego terapie inne niż podtrzymująca immunosupresja, które mogą zwiększyć stabilność choroby, byłyby klinicznie przydatne. Stabilność choroby w LN jest związana z nieprawidłowościami immunologicznymi, skutecznością leczenia podtrzymującego, a także przestrzeganiem zaleceń lekarskich. W tym kontekście repertuar limfocytów B odgrywa kluczową rolę w patogenezie SLE i LN, w tym w wytwarzaniu patogennych autoprzeciwciał, prezentacji autoantygenów i wydzielaniu cytokin prozapalnych. Poprzednie badania wykazały zwiększoną liczbę krążących limfocytów B pamięci i redukcję naiwnych komórek B u pacjentów z SLE. Ekspansja komórek B pamięci zwiększa skłonność do nawrotów choroby, ponieważ te podtypy komórek B są mniej podatne na konwencjonalne leki immunosupresyjne zależne od cyklu komórkowego i można je łatwo reaktywować po stymulacji. Poprzednie badania badaczy wykazały również, że u pacjentów z LN, u których występowały liczne nawroty, wykazano znacznie wyższy stosunek pamięci do liczby nienatywnych komórek B w porównaniu z pacjentami bez nawrotów. Ponadto rozregulowanie sygnatur komórek B (miR-148a, BACH1, BACH2) w komórkach B pamięci jest związane z nawrotem choroby u pacjentów z LN. miRNA-148a odgrywa znaczącą rolę w rozwoju komórek B, a jego regulację w górę zaobserwowano w komórkach B, komórkach T i uszkodzeniach tkanek u pacjentów i myszy ze SLE. Inni badacze donieśli, że zwiększona ekspresja miRNA-148a może hamować Gadd45a, Bim i PTEN oraz zapobiegać apoptozie niedojrzałych limfocytów B, co skutkuje zwiększoną autoreaktywnością limfocytów B. BACH1 i BACH2 są ważnymi czynnikami transkrypcyjnymi w komórkach B, które są regulowane przez miRNA-148a i wywierają działanie hamujące na różnicowanie i homeostazę komórek B. Inni badacze donieśli o zmniejszonej ekspresji BACH2 w komórkach B izolowanych od pacjentów z SLE, a transfekcja BACH2 do limfocytów B od pacjentów z toczniem hamowała ich proliferację i promowała apoptozę. Niedawna analiza GWAS zidentyfikowała również BACH2 jako nowe miejsce podatności u chińskich pacjentów z SLE. Jednakże wpływ inhibitora SGLT2 na układ odpornościowy i aktywność choroby u pacjentów z SLE i LN pozostaje nieznany. Analizy bioinformatyczne przeprowadzone przez badaczy z wykorzystaniem danych z domeny publicznej wykazały, że istnieje istotna korelacja między krążącymi komórkami B pamięci a pacjentami z LN z ekspresją SGLT2. W oparciu o te obserwacje i pilotażowe dane bioinformatyczne badaczy stawiają hipotezę, że hamowanie SGLT2 może również modulować stabilność choroby u pacjentów z LN poprzez wpływ na komórki B pamięci i powiązane sygnatury komórkowe.

Biorąc pod uwagę te okoliczności, badacze proponują otwarte RCT w celu zbadania wpływu SGLT2 na wyniki leczenia nerek, profile metaboliczne i parametry immunologiczne u pacjentów z LN i PChN.