Inhibiteur du SGLT2 chez les patients atteints de néphrite lupique atteinte d'insuffisance rénale chronique

La néphrite lupique (LN) est une manifestation courante chez les patients atteints de lupus érythémateux disséminé (LED) et constitue une cause importante d'insuffisance rénale aiguë et d'insuffisance rénale chronique (IRC). Les traitements standard pour la LN sévère active sont des corticostéroïdes à haute dose en association avec le mycophénolate mofétil (MMF) ou le cyclophosphamide (CYC), suivis de corticostéroïdes à faible dose avec le MMF ou l'azathioprine (AZA) comme traitement d'entretien. Bien que ces traitements immunosuppresseurs soient efficaces pour atténuer la néphrite active et prévenir les rechutes chez la plupart des patients, une proportion importante de patients atteints de LN développent encore une maladie rénale chronique et éventuellement une insuffisance rénale terminale (ESKD). L'IRC et l'ESKD sont souvent le résultat de lésions rénales cumulatives dues à un épisode grave de LN ou à des poussées rénales répétées. En effet, préserver la fonction rénale dans la LN est important car l’insuffisance rénale entraîne un risque de mortalité 26 fois supérieur à celui de la population générale de même âge et sexe. Le pilier actuel du traitement de la LN stable avec IRC est le blocage du système rénine-angiotensine (RAS), et pourtant un nombre considérable de patients présentent encore une IRC progressive et éventuellement une IRC malgré ces mesures de réno-protection. Par conséquent, de nouvelles approches thérapeutiques sont nécessaires pour optimiser les résultats rénaux des patients LN atteints d’IRC.

Les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose 2 (SGLT2) sont initialement développés comme agent antidiabétique oral et ont rapidement gagné en popularité dans la gestion du diabète sucré (DM) en raison de leur efficacité dans le contrôle glycémique, de leurs avantages sur les résultats cardiovasculaires et rénaux et aussi de manière générale. tolérance favorable. Chez les patients atteints de diabète de type 2, les essais EMPA-REG OUTCOME, CANVAS et CREDENCE ont tous démontré les bénéfices de l'inhibiteur du SGLT2 sur divers paramètres rénaux et cardiovasculaires, notamment la réduction des néphropathies incidentes, le développement de l'IRC et de l'ESKD et la mort rénale ou cardiovasculaire. Ces essais marquants ont établi l’inhibiteur du SGLT2 comme traitement de première intention pour la maladie rénale diabétique. Il est important de noter que l'étude DAPA-CKD a en outre montré que le traitement par la dapagliflozine chez les patients atteints d'IRC était associé à un risque plus faible de diminution soutenue du DFGe d'au moins 50 %, d'ESKD ou de décès d'origine rénale ou cardiovasculaire, indépendamment de la présence ou de l'absence de diabète. Les bénéfices de l’inhibiteur du SGLT2 ont également été démontrés dans certaines maladies glomérulaires telles que la néphropathie à IgA et la glomérulosclérose segmentaire focale. L'utilisation d'inhibiteurs du SGLT2 a été associée à une réduction de la protéinurie, qui constitue un indicateur fiable de la progression rénale dans diverses pathologies glomérulaires. L’effet de l’inhibiteur du SGLT2 sur la LN reste cependant insaisissable car tous les ECR précédents ont exclu les patients atteints de LED ou de LN.

Complications cardiovasculaires courantes et principale cause de décès chez les patients atteints de LED et de LN. Il est bien reconnu que les patients LN présentaient de multiples facteurs de risque de complications cardiovasculaires telles que le diabète, la dyslipidémie et l'inflammation vasculaire. En effet, les patients atteints de LED et de LN ont montré une propension accrue au diabète en raison de l'utilisation répandue de corticostéroïdes et d'une résistance accrue à l'insuline liée à une inflammation chronique. Des études antérieures suggéraient que l'inhibition du SGLT2 pouvait améliorer efficacement les profils glycémiques chez les patients atteints de diabète de type 2 et également empêcher le développement d'un nouveau diabète chez les patients atteints d'IRC. D'autres études ont également indiqué les effets bénéfiques des inhibiteurs du SGLT2 sur le métabolisme lipidique via la réduction de l'accumulation de graisse viscérale, la régulation des taux sériques de lipoprotéines, la diminution de l'oxydation des lipides et le déplacement de l'utilisation du substrat. Les enquêteurs postulent que les inhibiteurs du SGLT2 chez les patients LN atteints d'IRC peuvent atténuer les profils glycémiques et lipidiques, et donc réduire les complications cardiovasculaires à long terme et donc les résultats cliniques à long terme.

Les résultats cliniques à long terme des patients atteints de LN sont également fortement affectés par la rechute rénale, car celle-ci entraînera l'attribution d'une masse de néphron et donc une insuffisance rénale progressive. Les poussées rénales récurrentes nécessiteront également l’administration répétée d’une immunosuppression intensive, entraînant une augmentation des toxicités cumulatives du traitement. Par conséquent, des thérapies autres que l’immunosuppression d’entretien, susceptibles d’améliorer la stabilité de la maladie, seraient cliniquement utiles. La stabilité de la maladie dans la LN est liée à une anomalie immunologique, à l'efficacité du traitement d'entretien et également à l'observance du traitement. Dans ce contexte, le répertoire des lymphocytes B joue un rôle central dans la pathogenèse du LED et du LN, notamment dans la production d'auto-anticorps pathogènes, la présentation d'autoantigènes et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires. Des études antérieures ont rapporté une augmentation des cellules B mémoire circulantes et une réduction des cellules B naïves chez les patients atteints de LED. L'expansion des cellules B mémoire augmente la propension à la rechute de la maladie, car ces sous-types de cellules B sont moins vulnérables aux médicaments immunosuppresseurs conventionnels dépendants du cycle cellulaire et peuvent être facilement réactivés lors d'une stimulation. Les études antérieures des enquêteurs ont également démontré que les patients LN présentant de multiples rechutes présentaient un rapport mémoire/cellules B naïfs significativement plus élevé que ceux sans rechute. De plus, la dérégulation des signatures des lymphocytes B (miR-148a, BACH1, BACH2) dans les lymphocytes B mémoire est liée à la rechute de la maladie chez les patients LN. Le miARN-148a joue un rôle important dans le développement des cellules B et sa régulation positive a été observée dans les cellules B, les cellules T et les lésions tissulaires chez les patients et les souris atteints de LED. D'autres chercheurs ont rapporté qu'une expression accrue du miARN-148a peut inhiber Gadd45a, Bim et PTEN et empêcher l'apoptose des lymphocytes B immatures, ce qui entraîne une auto-réactivité accrue des cellules B. BACH1 et BACH2 sont des facteurs de transcription importants dans les cellules B régulés par le miARN-148a et exercent des effets inhibiteurs sur la différenciation et l'homéostasie des cellules B. D'autres chercheurs ont signalé une diminution de l'expression de BACH2 dans les cellules B isolées de patients atteints de LED, et la transfection de BACH2 dans des lymphocytes B provenant de patients lupiques a supprimé leur prolifération et favorisé l'apoptose. Une analyse GWAS récente a également identifié BACH2 comme un nouveau locus de susceptibilité chez les patients chinois atteints de LED. L'effet de l'inhibiteur du SGLT2 sur le système immunitaire et l'activité de la maladie chez les patients atteints de LED et de LN reste cependant inconnu. Les analyses bioinformatiques des enquêteurs utilisant des données du domaine public ont montré qu'il existait une corrélation significative entre les cellules B mémoire en circulation et les patients LN d'expression SGLT2. Sur la base de ces observations et des données bioinformatiques pilotes des enquêteurs, les enquêteurs émettent l'hypothèse que l'inhibition du SGLT2 peut également moduler la stabilité de la maladie chez les patients LN via son effet sur les cellules B mémoire et les signatures cellulaires associées.

Compte tenu de ces contextes, les enquêteurs proposent un ECR ouvert pour étudier l'effet du SGLT2 sur les résultats rénaux, les profils métaboliques et les paramètres immunologiques chez les patients LN atteints d'IRC.