SGLT2-estäjä lupusnefriittipotilailla, joilla on krooninen munuaissairaus

Lupus nefriitti (LN) on yleinen ilmentymä potilailla, joilla on systeeminen lupus erythematosus (SLE), ja se on tärkeä akuutin munuaisvaurion ja kroonisen munuaissairauden (CKD) syy. Vakiohoidot aktiivisen vaikean LN:n hoidossa ovat suuriannoksisia kortikosteroideja yhdessä mykofenolaattimofetiilin (MMF) tai syklofosfamidin (CYC) kanssa, minkä jälkeen seuraavat pieniannoksiset kortikosteroidit joko MMF:n tai atsatiopriinin (AZA) kanssa ylläpitohoitona. Vaikka nämä immunosuppressiiviset hoidot ovat tehokkaita lievittämään aktiivista munuaistulehdusta ja ehkäisemään uusiutumista useimmilla potilailla, huomattava osa LN-potilaista kehittää edelleen kroonista munuaistautia ja lopulta loppuvaiheen munuaistautia (ESKD). CKD ja ESKD ovat usein seurausta kumulatiivisesta munuaisvauriosta, joka johtuu vakavasta LN-jaksosta tai toistuvista munuaisleikkauksista. Munuaisten toiminnan säilyttäminen LN:ssä on todellakin tärkeää, koska munuaisten vajaatoiminta aiheuttaa 26-kertaisen kuolleisuusriskin verrattuna ikään ja sukupuoleen vastaavaan yleiseen väestöön. CKD:n stabiilin LN:n nykyinen hoitomuoto on reniini-angiotensiinijärjestelmän (RAS) salpaus, ja silti huomattavalla osalla potilaista ilmenee edelleen etenevää kroonista munuaistautia ja lopulta ESKD-tautia näistä munuaissuojatoimenpiteistä huolimatta. Siksi tarvitaan uusia terapeuttisia lähestymistapoja kroonista munuaistautia sairastavien LN-potilaiden munuaistulosten optimoimiseksi.

Natriumglukoosi-kokuljettaja 2:n (SGLT2) estäjä kehitettiin alun perin suun kautta otettavaksi diabeteslääkkeeksi, ja se on nopeasti saavuttanut suosiota diabeteksen (DM) hoidossa, koska se on tehokas verensokerin hallinnassa, hyötyy sydän- ja verisuonisairauksissa ja munuaisissa sekä yleisesti. suotuisa siedettävyys. Tyypin 2 DM-potilailla EMPA-REG OUTCOME-, CANVAS- ja CREDENCE-tutkimukset ovat kaikki osoittaneet SGLT2-estäjän edut erilaisissa munuais- ja kardiovaskulaarisissa päätepisteissä, mukaan lukien tapaturman väheneminen, kroonisen munuaistaudin ja ESKD:n kehittyminen sekä munuais- tai kardiovaskulaarinen kuolema. Nämä maamerkkitutkimukset ovat vahvistaneet SGLT2-estäjän diabeettisen munuaissairauden ensilinjan lääkkeeksi. Tärkeää on, että DAPA-CKD-tutkimus osoitti lisäksi, että dapagliflotsiinihoito CKD-potilailla liittyi pienempään riskiin eGFR:n jatkuvasta laskusta vähintään 50 %, ESKD:stä tai munuais- tai kardiovaskulaarisista syistä johtuvaan kuolemaan riippumatta DM:n puuttumisesta. SGLT2-estäjän hyödyt on osoitettu myös joissakin glomerulussairauksissa, kuten IgA-nefropatiassa ja fokaalisessa segmentaalisessa glomeruloskleroosissa. SGLT2-estäjien käyttö liittyi proteinurian vähenemiseen, joka on vahva ennustaja munuaisten etenemiselle erilaisissa glomerulaarisissa patologioissa. SGLT2-estäjän vaikutus LN:ssä on kuitenkin edelleen vaikeasti havaittavissa, koska kaikki aiemmat RCT-tutkimukset ovat sulkeneet pois SLE- tai LN-potilaat.

Kardiovaskulaariset komplikaatiot ovat yleisiä ja johtava kuolinsyy SLE- ja LN-potilailla. On hyvin tunnettua, että LN-potilailla oli useita riskitekijöitä sydän- ja verisuonikomplikaatioille, kuten DM, dyslipidemia ja verisuonitulehdus. Itse asiassa SLE- ja LN-potilailla oli lisääntynyt taipumus DM:iin, koska kortikosteroidien yleinen käyttö ja krooniseen tulehdukseen liittyvä insuliiniresistenssi lisääntyivät. Aiemmat tutkimukset viittaavat siihen, että SGLT2:n esto voi parantaa tehokkaasti glykeemisiä profiileja tyypin 2 DM-potilailla ja myös estää uuden DM:n kehittymisen CKD-potilailla. Muut tutkimukset ovat myös osoittaneet SGLT2-estäjien hyödylliset vaikutukset lipidiaineenvaihduntaan vähentämällä viskeraalisen rasvan kertymistä, säätelemällä seerumin lipoproteiinitasoja, vähentämällä lipidien hapettumista ja siirtämällä substraatin käyttöä. Tutkijat olettavat, että SGLT2-estäjät LN-potilailla, joilla on CKD, voivat heikentää glykeemisiä ja lipidiprofiileja ja siten vähentää pitkäaikaisia ​​kardiovaskulaarisia komplikaatioita ja siten pitkäaikaisia ​​kliinisiä tuloksia.

Munuaisten uusiutuminen vaikuttaa voimakkaasti myös LN-potilaiden pitkäaikaisiin kliinisiin tuloksiin, koska tämä aiheuttaa nefronimassan jakautumista ja siten progressiivista munuaisten vajaatoimintaa. Toistuvat munuaisten pahenemisvaiheet edellyttävät myös toistuvaa intensiivistä immunosuppressiota, mikä johtaa lisääntyneeseen kumulatiiviseen hoitotoksisuuteen. Siksi muut hoidot kuin ylläpito-immunosuppressio, jotka voivat parantaa sairauden vakautta, olisivat kliinisesti hyödyllisiä. Taudin stabiilisuus LN:ssä liittyy immunologiseen poikkeavuuteen, ylläpitohoidon tehokkuuteen ja myös lääkemyöntyvyyteen. Tässä yhteydessä B-soluvalikoimalla on keskeinen rooli SLE:n ja LN:n patogeneesissä, mukaan lukien patogeenisten autovasta-aineiden tuotanto, autoantigeenien esittely ja tulehdusta edistävien sytokiinien eritys. Aiemmat tutkimukset ovat raportoineet lisääntyneistä verenkierrossa olevien B-muistisolujen määrästä ja vähentyneestä naiiveista B-soluista SLE-potilailla. Muistin B-solujen laajeneminen lisää alttiutta taudin uusiutumiseen, koska nämä B-solualatyypit ovat vähemmän herkkiä tavanomaisille solusyklistä riippuvaisille immunosuppressiivisille lääkkeille ja ne voidaan helposti aktivoida uudelleen stimulaation jälkeen. Tutkijoiden aikaisemmat tutkimukset osoittivat myös, että LN-potilailla, joilla oli useita pahenemisvaiheita, oli huomattavasti korkeampi muistin ja naiiveiden B-solujen suhde verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut uusiutumista. Lisäksi B-solujen allekirjoitusten (miR-148a, BACH1, BACH2) säätelyhäiriö B-muistisoluissa liittyy taudin uusiutumiseen LN-potilailla. miRNA-148a:lla on merkittävä rooli B-solujen kehityksessä, ja sen lisääntymistä on havaittu B-soluissa, T-soluissa ja kudosvaurioissa potilailla ja hiirillä, joilla on SLE. Muut tutkijat ovat raportoineet, että lisääntynyt miRNA-148a:n ilmentyminen voi estää Gadd45a:ta, Bim:ää ja PTEN:tä ja estää epäkypsien B-lymfosyyttien apoptoosin, mikä johtaa parantuneeseen B-solujen autoreaktiivisuuteen. BACH1 ja BACH2 ovat tärkeitä transkriptiotekijöitä B-soluissa, joita miRNA-148a säätelee, ja niillä on estäviä vaikutuksia B-solujen erilaistumiseen ja homeostaasiin. Muut tutkijat ovat raportoineet vähentyneestä BACH2:n ilmentymisestä SLE-potilaista eristetyissä B-soluissa, ja BACH2:n transfektio lupuspotilaiden B-lymfosyytteihin suppressoi niiden proliferaatiota ja edisti apoptoosia. Tuore GWAS-analyysi tunnisti myös BACH2:n uudeksi herkkyyslokukseksi kiinalaisilla SLE-potilailla. SGLT2-estäjän vaikutus immuunijärjestelmään ja sairauden aktiivisuuteen SLE- ja LN-potilailla on kuitenkin edelleen tuntematon. Tutkijoiden bioinformaattiset analyysit, joissa käytettiin julkista tietoa, osoittivat, että verenkierrossa olevien B-muistisolujen ja SGLT2-ekspression LN-potilaiden välillä oli merkittävä korrelaatio. Näiden havaintojen ja tutkijoiden pilottibioinformatiikan tietojen perusteella tutkijat olettavat, että SGLT2:n esto voi myös muuttaa sairauden vakautta LN-potilailla sen vaikutuksen kautta muistin B-soluihin ja niihin liittyviin solujen allekirjoituksiin.

Nämä taustat huomioon ottaen tutkijat ehdottavat avointa RCT:tä tutkimaan SGLT2:n vaikutusta munuaistuloksiin, aineenvaihduntaprofiileihin ja immunologisiin parametreihin LN-potilailla, joilla on CKD.