索凡替尼联合赛普利单抗治疗标准治疗失败的晚期神经内分泌分化实体瘤的研究

纳入标准：

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1、年龄≥18周岁；

2.组织学证实的局部晚期晚期或转移性不可切除实体瘤（肺癌、胃癌、肠癌等）且NED（神经内分泌化，免疫组化检测至少一种神经内分泌标志物CgA或Syn阳性表达），初始标准治疗反应显着低于预期（肿瘤消退不明显，或 PFS 持续时间短，由研究者确定）；

1. 肺癌：经组织学或细胞学证实不能手术且不能接受根治性同步放化疗的局部晚期或转移性（IIIB、IIIC或IV期）非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）（根据AJCC分期系统第8版）；组织检查未检测到EGFR敏感突变、ALK、ROS1基因融合突变，驱动基因阴性；
2. 胃癌：经组织学或病理证实的HER-2阴性晚期胃腺癌（包括胃食管连接部腺癌）；
3. 结直肠癌：结直肠癌在腺癌诊断的基础上，出现形态学神经内分泌分化表型；
4. 乳腺癌：经组织学或病理证实的晚期乳腺癌，HER-2阴性；
5. 前列腺癌：经组织学或病理学证实的晚期前列腺癌，特异性标志物染色呈阳性；

3.ECOG评分：0-1；

4.既往标准治疗失败（或不耐受）后出现新的神经内分泌分化的晚期实体瘤（肺癌、胃癌、肠癌等）患者；

5. 至少有1个符合RECIST 1.1标准的CT可测量病灶；

6.预计存活至少3个月。

（7）育龄患者（包括女性和男性患者的女伴）必须采取有效的节育措施；

8.受试者自愿参加研究并签署知情同意书（ICF）；

9.预计依从性良好，疗效和不良反应可按方案要求进行随访。

排除标准：

1. 治疗4周内接受过以下治疗：包括但不限于手术、化疗、根治性放疗、生物靶向治疗、免疫治疗、抗肿瘤中药治疗、肝动脉介入栓塞、肝转移瘤冷冻消融或肿瘤放射射频消融疗法和其他临床研究药物；
2. 既往使用过索凡替尼和/或斯鲁珠单抗的患者
3. 孕妇或哺乳期妇女；
4. 已参加其他临床试验且尚未终止试验的患者；
5. 有明确消化道出血倾向的患者。 包括以下情况：①有局部活动性溃疡病灶，大便潜血2+以上； （大便潜血2+允许重新检测大便潜血，经研究者判断有明显获益的患者可入组）； ②3个月内有黑便、吐血病史者；
6. 治疗前7天内主要器官功能符合以下标准：

(1)血红蛋白(HB)≤90克/升；

(2)中性粒细胞绝对值(ANC)≤1.5×109/L；

(3)血小板(PLT)≤100×109/L。

七、生化检查应符合下列标准：

1. 总胆红素（TBIL）≥正常上限（ULN）的1.5倍；
2. 丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶AST≥2.5×ULN，若伴有肝转移，ALT和AST≥5×ULN；
3. 血清肌酐（Cr）≥1.5×ULN或肌酐清除率（CCr）≤60ml/min；

8. 患有任何严重和/或不受控制的疾病的患者，包括：

1. 血压控制不佳的患者（收缩压≥150 mmHg，舒张压≥100 mmHg）；
2. 患有I级或以上心肌缺血或心肌梗死、心律失常（包括QTc≥480ms）、≥2级充血性心力衰竭（NYHA）；
3. 活动性或不受控制的严重感染（≥CTC AE 2 级感染）；
4. 肝硬化、失代偿性肝病、活动性肝炎或慢性肝炎需要抗病毒治疗；
5. 肾功能衰竭需要血液透析或腹膜透析；
6. 连续两次尿常规提示尿蛋白≥++，并确认24小时尿蛋白量>1.0g；
7. 患有精神疾病，包括癫痫、痴呆、严重抑郁症、躁狂症等。

9. 入组前28天内接受过重大手术治疗、开放活检或明显外伤（具体结合临床评估）；

10. 伴有胸腔积液或腹水，引起呼吸综合征（≥CTC AE 2级呼吸困难）；

11.本研究首次给药前4周内接受过化疗、放疗或其他实验性抗癌治疗（双膦酸盐除外）的患者。 既往接受过局部放疗的患者，如果满足以下标准，则符合资格：从放疗结束到研究开始超过4周（脑部放疗超过2周）；另外，本研究选择的靶病灶不在放疗区域内，或者靶病灶在放疗区域内但已确诊进展；

12.有任何活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病史，包括但不限于间质性肺炎、葡萄膜炎、炎症性肠病、肝炎、垂体炎症、血管炎、系统性红斑狼疮等；

13.影像学显示肿瘤已侵犯重要血管，或随访研究中研究者判断极有可能侵犯重要血管并导致致命性大出血的患者；

14. 有任何体征或出血史的患者，无论严重程度如何；入组前4周内出现任何出血或出血事件≥CTCAE 3级、伤口未愈合、溃疡或骨折的患者；

15.五年内有其他恶性肿瘤病史，但已治愈的宫颈原位癌或皮肤基底细胞癌除外；

16. 有精神药物滥用史且无法戒除或有精神障碍者；

17.有严重过敏史或过敏体质的患者；

18.脑转移瘤伴有症状或症状控制时间不足2个月的患者；

19. 任何影响药物吸收的疾病或病症，或无法口服研究药物；

20. 研究者认为还有其他不适合纳入的情况。