Mirdametinib 单药治疗成人神经纤维瘤病 1 (NF1) 和皮肤神经纤维瘤 (cNF)。 (Mirda)

纳入标准：

1. 符合 NF12 的诊断标准
2. ≥18岁

3. 至少有 12 个可测量的 cNF（2 个目标区域≥6 个可测量的 cNF）

   A。可测量的定义为： i．无蒂（无茎） ii． 被未受累皮肤包围且不邻近另一个 cNF 病变 iii. iv. 最长直径≥0.5cm，高度≥0.5cm 12 cNF 必须位于两个目标区域。 一个目标区域必须位于背部，并且必须具有至少 6 个可测量的 cNF。 第二目标区域可以是具有至少 6 cNF 的以下任何身体区域：头部和颈部；上肢；前胸壁、前腹壁；骨盆区域/臀部区域；下肢。

4. 参与者的 cNF 必须符合位于两个研究指定目标区域内或适合活检的目标区域之外的资格标准。 如果在目标区域内进行活检，则活检后必须至少剩余 6 个 cNF，以便进行长期监测。 参与者必须愿意接受治疗前和治疗中的肿瘤活检，以提供新鲜的肿瘤组织；连续活检应该没有禁忌症
5. 卡诺夫斯基表现水平≥80%。

6. 充足的器官和骨髓功能由以下筛查实验室值定义：

   1. 绝对中性粒细胞计数≥1500个细胞/μL；
   2. 血小板 ≥ 100 x 103/μL；
   3. 血红蛋白≥9.5克/分升；
   4. 血清白蛋白≥2.8g/dL；
   5. 筛选时计算的肌酐清除率≥ 60 mL/min（通过 Cockcroft-Gault 公式）或正常血清肌酐。
7. 参与者愿意并且能够遵守协议的所有方面
8. 能够理解并愿意签署书面知情同意文件。

9. 有生育潜力的女性 (WOCBP) 在研究的任何部分都不得怀孕或哺乳，并且必须在研究期间和治疗结束后 6 个月内使用适当的方法避免怀孕，并同意不捐献卵子（卵子、卵母细胞）用于研究期间以及最后一次研究治疗剂量后 6 个月内的繁殖目的。 研究者应评估与第一剂研究治疗药物相关的避孕方法的有效性（参见下面列出的批准的节育方法）。

   • 为了确定女性不具有生育能力，她必须有 ≥ 12 个月的非治疗引起的闭经或通过手术或医学绝育。

   • WOCBP 筛选时的血清妊娠试验结果必须为阴性，并且在第一次研究治疗剂量之前的基线访视时尿液妊娠试验结果必须为阴性。

     • 研究者负责审查病史、月经史和最近的性活动，以降低纳入早期未检测到妊娠的女性的风险。

10. 男性参与者如果在治疗期间以及最后一次研究治疗后至少 90 天内同意以下内容，则有资格参加：

    • 避免捐献精子

再加上：

• 将戒异性性交作为他们首选和惯常的生活方式（长期和持续的戒酒），并同意在最后一次研究药物治疗后 90 天保持戒酒；或者
• 与 WOCBP 发生性行为时必须同意使用男用避孕套，并且其女性伴侣必须使用以下经批准的节育方法之一：

本研究批准的节育方法有：

• 完全禁欲
• 男性或女性绝育（男性输精管结扎术或女性卵巢或子宫手术切除）
• 未绝育的男性研究参与者必须使用男用避孕套，其女性伴侣必须使用以下方法之一：
• 未绝育的女性研究参与者必须使用下列高效方法之一：

如果一致且正确使用，每年失败率低于 1%，则可接受的节育方法被认为非常有效：

• 联合（含有雌激素和孕激素）激素避孕药，可阻止卵巢释放卵子（口服、阴道内或经皮）
• 仅含孕激素的激素避孕药，可阻止卵巢释放卵子（口服、注射、植入）
• 宫内节育器 (IUD)
• 宫内激素释放系统 (IUS)
• 双侧输卵管阻塞或双侧输卵管结扎

排除标准：

1. 参与者的筛选值已更改：

   1. 丙氨酸转氨酶 (ALT) 值 > 2.0 x 正常上限 (ULN)；
   2. 总胆红素值 > 1.5 x ULN（如果胆红素是分级的且直接胆红素 < 35%，则分离胆红素 > 1.5 x ULN 是可以接受的）；
2. 参与者有恶性肿瘤相关高钙血症病史；
3. 参与者患有活动性甲状旁腺疾病、筛查时患有高磷酸盐血症（血清磷 > 1 x ULN），或筛查时血清钙 (mg/dL) x 血清磷 (mg/dL) 乘积 > 70；
4. 任何临床上显着的活动性或已知的肝病病史，或已知的肝脏或胆道异常（吉尔伯特综合征或无症状胆结石除外）；
5. 肝炎血清学检查将在筛查时进行。 筛选时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 阳性或丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体阳性的参与者不得入组，直至乙型肝炎病毒 (HBV) 脱氧核糖核酸 (DNA) 滴度进一步明确检测 < 500 IU/mL 或HCV核糖核酸（RNA）聚合酶链反应试验阴性；
6. 过去5年内患有淋巴瘤、白血病或任何恶性肿瘤（包括恶性胶质瘤或MPNST），但已切除的皮肤基底细胞癌或鳞状上皮癌3年内无转移证据的除外；
7. 过去3年内患过乳腺癌；

8. 活动性视神经胶质瘤或其他需要化疗或放射治疗的低级别神经胶质瘤。

   A。不需要治疗的参与者有资格。 就本研究而言，继发于长期视神经胶质瘤（例如视力丧失、视神经苍白或斜视）或长期眶颞 PN（例如视力丧失、斜视）继发的眼科发现不会被视为显着异常。学习;

9. 通过弗里德里西亚公式校正的异常 QT 间期（男性参与者 > 450 毫秒，女性参与者 > 470 毫秒，或已知束支传导阻滞的参与者 > 480 毫秒），根据相隔约 2 至 3 分钟的三次心电图读数计算得出，并取平均值筛选；
10. 参与者在签署知情同意书/同意书后 6 个月（24 周）内经历过以下任何情况：有临床意义的心脏病、心肌梗塞、严重/不稳定心绞痛、冠状动脉/外周动脉搭桥术、脑血管意外、短暂性脑缺血发作或有症状肺栓塞；
11. 筛查时或签署知情同意书/同意书后 3 年内记录的 LVEF < 55%，或有充血性心力衰竭病史；

12. 眼科检查中有视网膜病理病史或证据的参与者被认为是中心性浆液性视网膜病变、视网膜静脉阻塞 (RVO) 或新生血管性黄斑变性的危险因素。 如果参与者在筛选时有以下任何 RVO 风险因素，将被排除在研究之外：

    • 眼压>21毫米汞柱；
    • 血清胆固醇 > 300 mg/dL；
    • 血清甘油三酯 > 300 mg/dL；
    • 高血糖（空腹血糖 > 125 mg/dL 或随机血糖 > 200 mg/dL）；
    • 高血压（血压≥140/90毫米汞柱）
13. 有青光眼病史；
14. 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检测呈阳性的历史；
15. 已知的吸收不良综合征或先前存在的胃肠道疾病可能会损害 Mirdametinib 的吸收（例如，胃绕道手术、胃束带或其他胃手术）。 不允许通过鼻胃管或胃造口管输送mirdametinib。
16. 之前接受过 MEK 抑制剂，包括 Mirdametinib (PD-0325901) 治疗，由于不良事件而不得不停止治疗。
17. 目前正在接受包括 Mirdametinib (PD-0325901) 在内的 MEK 抑制剂治疗，或在首次研究治疗剂量之前的 12 个月内接受过 MEK 抑制剂治疗。
18. 在第一次研究治疗剂量之前的 6 个月内接受过放射治疗。 任何时候接受过轨道辐射的参与者均被排除在外。
19. 孕妇或哺乳期妇女不得服用研究药物。
20. 当前入组或过去在首次接受研究治疗后 28 天内参加过任何其他临床研究（不包括观察性研究）。
21. 已知对研究治疗或其成分、药物或其他过敏可能危及受试者的安全
22. 参与者在首次给药前 14 天内接受全身（口服、吸入、IV/SC）或眼部糖皮质激素治疗（内分泌缺陷的参与者除外，如有必要，允许接受生理或应激剂量的类固醇）研究治疗；
23. 如果参与者患有严重和/或不受控制的医疗疾病或社会状况，这可能会影响研究的参与（例如， 未控制的糖尿病、未控制的高血压、严重感染、严重营养不良、慢性肝肾疾病、活动性上消化道溃疡、充血性心力衰竭、药物或酒精依赖等）。
24. 参与者在首次研究治疗剂量前 14 天内接受全细胞色素 450 (CYP) 诱导剂（例如利福平或利托那韦）的全身治疗 药物开发和药物相互作用