Mirdametinibimonoterapia aikuisilla, joilla on neurofibromatoosi 1 (NF1) ja ihon neurofibroomat (cNF). (Mirda)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Täytä NF12:n diagnostiset kriteerit
2. ≥ 18 vuotta

3. Vähintään 12 mitattavissa olevaa cNF-arvoa (2 kohdealuetta ≥6 mitattavissa olevalla cNF:llä)

   a. Mitattavissa oleva määritellään seuraavasti: i. ei-kantainen (ei vartta) ii. ympäröivä iho, joka ei ole toisen cNF-leesion vieressä iii. mitattuna ≥ 0,5 cm pisimmällä halkaisijalla ja ≥ 0,5 cm korkeudella iv. 12 cNF:n on sijaittava kahdella kohdealueella. Yhden kohdealueen on sijaittava takana ja siinä on oltava vähintään 6 mitattavissa olevaa cNF:ää. Toinen kohdealue voi olla millä tahansa seuraavista kehon alueista, joissa on vähintään 6 cNF:tä: pää ja kaula; yläraajat; rintakehän etuseinä, vatsan etuosa; lantion alue/pakaran alue; alaraajoissa.

4. Osallistujilla on oltava kelpoisuuskriteerit täyttävä cNF, joka sijaitsee kahdella tutkimuksessa määritellyllä kohdealueella tai niiden kohdealueiden ulkopuolella, joille voidaan tehdä biopsia. Jos biopsia otetaan kohdealueelta, on oltava vähintään 6 cNF jäljellä pitkäaikaista seurantaa varten biopsian jälkeen. Osallistujien on oltava valmiita ottamaan tuumoribiopsiat ennen hoitoa ja hoidon aikana, jolloin saadaan tuoretta kasvainkudosta; sarjabiopsialle ei pitäisi olla vasta-aiheita
5. Karnofskyn suorituskykytaso ≥ 80 %.

6. Riittävä elinten ja luuytimen toiminta seuraavien seulontalaboratorioarvojen mukaan:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500 solua/µl;
   2. Verihiutaleet ≥ 100 x 103/µl;
   3. Hemoglobiini ≥ 9,5 g/dl;
   4. Seerumin albumiini ≥ 2,8 g/dl;
   5. Laskettu kreatiniinipuhdistuma seulonnassa ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-kaavan mukaan) TAI normaali seerumin kreatiniini.
7. Osallistuja on halukas ja kykenevä noudattamaan kaikkia pöytäkirjan näkökohtia
8. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja(t).

9. Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP) eivät saa olla raskaana tai imettää tutkimuksen minkään osan aikana, ja heidän on käytettävä asianmukaista menetelmää raskauden välttämiseksi tutkimusjakson aikana ja 6 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen ja suostuvat olemaan luovuttamatta munasoluja (munasoluja, munasoluja) lisääntymistä varten tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen. Tutkijan tulee arvioida ehkäisymenetelmän tehokkuus suhteessa ensimmäiseen tutkimushoitoannokseen (katso alla lueteltu Hyväksytyt ehkäisymenetelmät).

   • Jotta nainen ei ole hedelmällisessä iässä, hänellä on oltava ≥ 12 kuukautta ei-hoidon aiheuttamaa kuukautisia tai hänen on oltava kirurgisesti tai lääketieteellisesti steriili.

   • WOCBP:llä on oltava negatiivinen seerumin raskaustestitulos seulonnassa ja negatiivinen virtsan raskaustestin tulos lähtötilanteessa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

     • Tutkija on vastuussa sairaushistorian, kuukautiskierron ja viimeaikaisen seksuaalisen aktiivisuuden tarkastelusta, jotta voidaan vähentää riskiä, ​​että nainen, jolla on varhain havaitsematon raskaus, sisällytetään mukaan.

10. Miesosallistujat ovat oikeutettuja osallistumaan, jos he suostuvat seuraavaan hoitojakson aikana ja vähintään 90 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen:

    • Vältä siittiöiden luovuttamista

PLUS joko:

• pidättäytyä heteroseksuaalisesta yhdynnästä ensisijaisena ja tavanomaisena elämäntapana (pitkäaikainen ja jatkuva) ja suostumaan pysymään pidättyväisenä 90 päivään viimeisestä tutkimuslääkehoidosta; TAI
• Hänen on suostuttava käyttämään mieskondomia seksuaalisessa kanssakäymisessä WOCBP:n kanssa, ja heidän naispuolisen kumppaninsa on käytettävä jotakin alla olevista hyväksytyistä ehkäisymenetelmistä:

Tämän tutkimuksen hyväksytyt ehkäisymenetelmät ovat:

• Täydellinen pidättyvyys
• Miesten tai naisten sterilointi (vasektomia miehillä tai munasarjojen tai kohdun kirurginen poisto naisilla)
• Steriloimattomien miespuolisten tutkimuksen osallistujien on käytettävä mieskondomia ja heidän naispuolisen kumppaninsa on käytettävä jotakin seuraavista tavoista:
• Steriloimattomien naispuolisten tutkimuksen osallistujien on käytettävä jotakin seuraavista erittäin tehokkaista alla luetelluista menetelmistä:

Hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä, joita pidetään erittäin tehokkaina, jos ne johtavat alle 1 %:n epäonnistumiseen vuodessa, kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein:

• Yhdistelmä (estrogeenia ja progestiinia sisältävä) hormonaalinen ehkäisyvalmiste, joka estää munasolujen vapautumisen munasarjasta (suun kautta, emättimeen tai ihon läpi)
• Pelkästään progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka estää munasolujen vapautumisen munasarjasta (suun kautta, injektoitava, implantoitava)
• Kohdunsisäinen laite (IUD)
• Kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS)
• Kahdenvälinen munanjohtimien tukos tai molempien munanjohtimien ligaatio

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistujalla on muuttuneet seulonta-arvot:

   1. alaniinitransaminaasiarvo (ALT) > 2,0 x normaalin yläraja (ULN);
   2. kokonaisbilirubiiniarvo > 1,5 x ULN (eristetty bilirubiini > 1,5 x ULN on hyväksyttävä, jos bilirubiini on fraktioitu ja suora bilirubiini < 35 %);
2. Osallistujalla on ollut pahanlaatuisuuteen liittyvää hyperkalsemiaa;
3. Osallistujalla on aktiivinen lisäkilpirauhasen häiriö, hyperfosfatemia seulonnassa (seerumin fosfori > 1 x ULN) tai seerumin kalsium (mg/dL) x seerumin fosfori (mg/dl) tuote > 70 seulonnassa;
4. Mikä tahansa kliinisesti merkittävä aktiivinen tai tiedossa oleva maksasairaus tai tiedossa olevat maksan tai sapen poikkeavuudet (paitsi Gilbertin oireyhtymä tai oireettomia sappikiviä);
5. Hepatiittiserologia testataan seulonnassa. Osallistujia, jotka ovat hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiivisia seulonnassa, ei saa ottaa mukaan, ennen kuin hepatiitti B -viruksen (HBV) deoksiribonukleiinihapon (DNA) tiitterit ovat < 500 IU/ml. HCV:n ribonukleiinihapon (RNA) polymeraasiketjureaktiotesti on negatiivinen;
6. Lymfooma, leukemia tai mikä tahansa pahanlaatuinen kasvain (mukaan lukien pahanlaatuinen gliooma tai MPNST) viimeisten 5 vuoden aikana, paitsi ihon tyvisolu- tai levyepiteelisyövät, jotka on leikattu ilman merkkejä etäpesäkkeistä 3 vuoteen;
7. Rintasyöpä viimeisen 3 vuoden aikana;

8. Aktiivinen optinen gliooma tai muu matala-asteinen gliooma, joka vaatii hoitoa kemoterapialla tai sädehoidolla.

   a. Osallistujat, jotka eivät tarvitse hoitoa, ovat kelpoisia. Oftalmologisia löydöksiä, jotka ovat toissijaisia ​​pitkäaikaisen optisen polun gliooman (kuten näönmenetys, näköhermon kalpeus tai strabismus) tai pitkäaikaisen orbito-temporaalisen PN:n (kuten näönmenetys, strabismus) vuoksi, EI pidetä merkittävänä poikkeavuutena opiskella;

9. Epänormaali QT-aika, joka on korjattu Friderician kaavalla (> 450 ms miesosallisilla, > 470 ms naispuolisilla osallistujilla tai > 480 ms osallistujilla, joilla on tiedossa oleva haarakatkos), laskettu kolmesta EKG-lukemasta, jotka on otettu noin 2–3 minuutin välein ja joiden keskiarvo on Seulonta;
10. Osallistuja on kokenut jonkin seuraavista 6 kuukauden (24 viikon) kuluessa tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta: kliinisesti merkittävä sydänsairaus, sydäninfarkti, vaikea/epästabiili angina pectoris, sepelvaltimo-/äärivaltimon ohitusleikkaus, aivoverenkiertohäiriö, ohimenevä iskeeminen kohtaus tai oireinen keuhkoveritulppa;
11. Kirjattu LVEF < 55 % seulonnassa tai 3 vuoden sisällä tietoon perustuvan suostumuksen/suostumuksen allekirjoittamisesta TAI hänellä on ollut kongestiivista sydämen vajaatoimintaa;

12. Osallistujat, joilla on ollut silmän tutkimuksessa verkkokalvon patologia tai näyttöä siitä, jota pidetään sentraalisen seroosisen retinopatian, verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai neovaskulaarisen silmänpohjan rappeuman riskitekijänä. Osallistujat suljetaan pois tutkimukseen osallistumisesta, jos heillä on jokin seuraavista RVO-riskitekijöistä seulonnassa:

    • Silmänsisäinen paine > 21 mmHg;
    • seerumin kolesteroli > 300 mg/dl;
    • Seerumin triglyseridit > 300 mg/dl;
    • Hyperglykemia (paastoverenglukoosi > 125 mg/dl tai satunnainen verensokeri > 200 mg/dl);
    • Hypertensio (BP ≥ 140/90 mmHg)
13. Glaukooman historia;
14. Tunnettu positiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-ainetesti;
15. Tunnettu imeytymishäiriö tai olemassa olevat maha-suolikanavan sairaudet, jotka voivat heikentää mirdametinibin imeytymistä (esim. mahalaukun ohitus, lantionauha tai muut mahatoimenpiteet). Mirdametinibin antaminen nenämahaletkun tai gastrostomialetkun kautta ei ole sallittua.
16. Aiemmin hoidettu MEK-estäjillä, mukaan lukien mirdametinibillä (PD-0325901), ja hänen oli keskeytettävä hoito haittatapahtuman vuoksi.
17. Tällä hetkellä hoitoa MEK-estäjillä, mukaan lukien mirdametinibi (PD-0325901), tai hoidettu MEK-estäjillä 12 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
18. Sai sädehoitoa 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Osallistujat, jotka ovat saaneet säteilyä kiertoradalle milloin tahansa, suljetaan pois.
19. Raskaana olevat tai imettävät naiset eivät saa ottaa tutkimuslääkettä.
20. Nykyinen ilmoittautuminen tai aiempi osallistuminen mihin tahansa muuhun kliiniseen tutkimukseen (pois lukien havainnointitutkimukset) 28 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta.
21. Tunnettu herkkyys tutkimushoidolle tai sen komponenteille tai lääkkeelle tai muulle allergialle, joka voi vaarantaa kohteen turvallisuuden
22. Osallistuja saa systeemistä (suun kautta, hengitettynä, IV/SC) tai okulaarista glukokortikoidihoitoa (poikkeuksena osallistujat, joilla on hormonaalisia vajaatoimintaa ja jotka voivat saada tarvittaessa fysiologisia tai stressin aiheuttamia steroidiannoksia) 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta tutkimus hoito;
23. Osallistujat suljetaan pois, jos heillä on vakava ja/tai hallitsematon lääketieteellinen sairaus tai sosiaalinen tilanne, joka voi vaarantaa tutkimukseen osallistumisen (esim. hallitsematon diabetes, hallitsematon verenpainetauti, vakava infektio, vakava aliravitsemus, krooninen maksa- tai munuaissairaus, aktiivinen ylemmän ruoansulatuskanavan haavauma, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, huume- tai alkoholiriippuvuus jne.).
24. Osallistujat saavat systeemistä hoitoa pan-sytokromi 450:n (CYP) indusoijalla, kuten rifampiinilla tai ritonaviiriga, 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Lääkekehitys ja lääkkeiden yhteisvaikutukset