Mirdametynib w monoterapii u dorosłych chorych na neurofibromatozę 1 (NF1) i nerwiakowłókniaki skóry (cNF). (Mirda)

Kryteria przyjęcia:

1. Spełniają kryteria diagnostyczne dla NF12
2. ≥ 18 lat

3. Mieć minimum 12 mierzalnych cNF (2 obszary docelowe ≥6 mierzalnych cNF)

   A. Mierzalny definiuje się jako: bez szypułki (bez łodygi) ii. otoczony niezajętą ​​skórą i nie sąsiadujący z inną zmianą cNF iii. o wymiarach ≥ 0,5 cm w najdłuższej średnicy i ≥ 0,5 cm wysokości iv. 12 cNF musi być zlokalizowane w dwóch Obszarach Docelowych. Jeden obszar docelowy musi znajdować się z tyłu i musi mieć co najmniej 6 mierzalnych cNF. Drugi obszar docelowy może znajdować się w dowolnym z następujących obszarów ciała z co najmniej 6 cNF: głowa i szyja; kończyny górne; przednia ściana klatki piersiowej, przednia ściana brzucha; okolica miednicy/okolica pośladkowa; kończyny dolne.

4. Uczestnicy muszą mieć cNF spełniające kryteria kwalifikacyjne, zlokalizowane w obrębie dwóch obszarów docelowych wyznaczonych w badaniu lub poza obszarami docelowymi podatnymi na biopsję. Jeżeli biopsja jest wykonywana w obszarze docelowym, po biopsji musi pozostać co najmniej 6 cNF do celów długoterminowej obserwacji. Uczestnicy muszą wyrazić chęć poddania się biopsjom nowotworu przed i w trakcie leczenia, zapewniającym świeżą tkankę nowotworową; nie powinno być przeciwwskazań do seryjnej biopsji
5. Poziom wydajności Karnofsky'ego ≥ 80%.

6. Odpowiednia czynność narządów i szpiku kostnego zdefiniowana na podstawie następujących wartości laboratoryjnych badań przesiewowych:

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1500 komórek/µl;
   2. Płytki krwi ≥ 100 x 103/µL;
   3. Hemoglobina ≥ 9,5 g/dl;
   4. Albumina w surowicy ≥ 2,8 g/dl;
   5. Obliczony klirens kreatyniny w badaniu przesiewowym ≥ 60 ml/min (według wzoru Cockcrofta-Gaulta) LUB prawidłowy poziom kreatyniny w surowicy.
7. Uczestnik wyraża chęć i możliwość przestrzegania wszystkich aspektów protokołu
8. Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu(-ów) świadomej zgody.

9. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) nie mogą być w ciąży ani karmić piersią podczas żadnej części badania i muszą stosować odpowiednią metodę, aby uniknąć ciąży w okresie badania i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia oraz wyrażają zgodę na nie oddanie komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) w celu reprodukcji w trakcie badania i przez okres 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku. Badacz powinien ocenić skuteczność metody antykoncepcji w odniesieniu do pierwszej dawki badanego leku (patrz lista zatwierdzonych metod kontroli urodzeń wymieniona poniżej).

   • Aby można było stwierdzić, że kobieta nie jest zdolna do zajścia w ciążę, musi mieć co najmniej 12 miesięcy braku miesiączki niespowodowanego leczeniem lub być bezpłodna chirurgicznie lub medycznie.

   • WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego i ujemny wynik testu ciążowego z moczu podczas wizyty początkowej przed pierwszą dawką badanego leku.

     • Badacz jest odpowiedzialny za przegląd historii choroby, historii menstruacji i niedawnej aktywności seksualnej, aby zmniejszyć ryzyko włączenia kobiety ze wczesną niewykrytą ciążą.

10. Mężczyźni kwalifikują się do udziału w badaniu, jeśli w trakcie leczenia i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku zgodzą się na poniższe warunki:

    • Powstrzymaj się od oddawania nasienia

PLUS albo:

• Należy zachować abstynencję od stosunków heteroseksualnych jako preferowanego i zwykłego stylu życia (abstynencja długoterminowa i trwała) oraz zgodzić się na zachowanie abstynencji do 90 dni od ostatniego leczenia badanym lekiem; LUB
• Muszą zgodzić się na używanie męskiej prezerwatywy podczas stosunku płciowego z WOCBP, a ich partnerka musi zastosować jedną z zatwierdzonych metod kontroli urodzeń poniżej:

Zatwierdzone metody kontroli urodzeń na potrzeby tego badania to:

• Całkowita abstynencja
• Sterylizacja męska lub żeńska (wazektomia u mężczyzn lub chirurgiczne usunięcie jajników lub macicy u kobiet)
• Niesterylizowani uczestnicy badania muszą używać męskiej prezerwatywy, a ich partnerki muszą stosować jedną z poniższych metod:
• Niesterylizowane uczestniczki badania muszą stosować jedną z następujących wysoce skutecznych metod wymienionych poniżej:

Dopuszczalne metody kontroli urodzeń, które są uważane za wysoce skuteczne, jeśli ich konsekwentne i prawidłowe stosowanie skutkuje współczynnikiem niepowodzeń mniejszym niż 1% rocznie:

• Złożony (zawierający estrogen i progestagen) hormonalny środek antykoncepcyjny, który zatrzymuje uwalnianie komórek jajowych z jajnika (doustnie, dopochwowo lub przezskórnie)
• Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen, zatrzymująca uwalnianie komórek jajowych z jajnika (doustna, we wstrzyknięciach, wszczepiana)
• Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD)
• Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS)
• Obustronne zamknięcie jajowodów lub obustronne podwiązanie jajowodów

Kryteria wyłączenia:

1. Uczestnik ma zmienione wartości projekcyjne:

   1. wartość transaminazy alaninowej (ALT) > 2,0 x górna granica normy (GGN);
   2. wartość bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN (bilirubina izolowana > 1,5 x GGN jest dopuszczalna, jeżeli bilirubina frakcjonowana i bilirubina bezpośrednia < 35%);
2. U uczestnika występowała w przeszłości hiperkalcemia związana z nowotworem złośliwym;
3. U uczestnika występuje czynna choroba przytarczyc, hiperfosfatemia w badaniu przesiewowym (fosfor w surowicy > 1 x GGN) lub wapń w surowicy (mg/dl) x produkt fosforu w surowicy (mg/dl) > 70 w badaniu przesiewowym;
4. Jakakolwiek istotna klinicznie czynna lub znana choroba wątroby w wywiadzie lub znane nieprawidłowości dotyczące wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub bezobjawowej kamicy żółciowej);
5. Podczas badania przesiewowego zostanie zbadana serologia zapalenia wątroby. Uczestnicy, którzy podczas badania przesiewowego mają dodatni wynik antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciał wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV), nie mogą zostać zapisani do czasu, gdy miano kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) wyniesie < 500 IU/ml lub Test reakcji łańcuchowej polimerazy kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV jest negatywny;
6. Chłoniak, białaczka lub jakikolwiek nowotwór złośliwy (w tym glejak złośliwy lub MPNST) występujący w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego raka skóry, które zostały usunięte bez cech przerzutów przez 3 lata;
7. Rak piersi w ciągu ostatnich 3 lat;

8. Aktywny glejak nerwu wzrokowego lub inny glejak o niskim stopniu złośliwości wymagający leczenia chemioterapią lub radioterapią.

   A. Do udziału kwalifikują się uczestnicy, którzy nie wymagają leczenia. Wyniki badań okulistycznych wtórne do długotrwałego glejaka drogi wzrokowej (takiego jak utrata wzroku, bladość nerwu wzrokowego lub zez) lub długotrwałego PN oczodołowo-skroniowego (takiego jak utrata wzroku, zez) NIE będą uważane za istotną nieprawidłowości dla celów badania badanie;

9. Nieprawidłowy odstęp QT skorygowany wzorem Fridericii (> 450 ms dla mężczyzn, > 470 ms dla kobiet lub > 480 ms dla uczestników ze znanym blokiem odnogi pęczka Hisa), obliczony na podstawie trzykrotnych odczytów EKG wykonanych w odstępie około 2 do 3 minut i uśrednionych dla Ekranizacja;
10. U uczestnika wystąpił którykolwiek z poniższych przypadków w ciągu 6 miesięcy (24 tygodni) od podpisania świadomej zgody/zgody: klinicznie istotna choroba serca, zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie tętnic wieńcowych/tętnic obwodowych, udar naczyniowo-mózgowy, przemijający napad niedokrwienny lub objawowe zatorowość płucna;
11. zarejestrowana LVEF < 55% podczas badania przesiewowego lub w ciągu 3 lat od podpisania świadomej zgody/zgody LUB zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie;

12. Uczestnicy, u których w badaniu okulistycznym w wywiadzie lub w badaniu okulistycznym stwierdzono patologię siatkówki, uznawaną za czynnik ryzyka centralnej retinopatii surowiczej, niedrożności żył siatkówki (RVO) lub neowaskularnego zwyrodnienia plamki żółtej. Uczestnicy zostaną wykluczeni z udziału w badaniu, jeśli podczas badania przesiewowego występują u nich którykolwiek z następujących czynników ryzyka RVO:

    • Ciśnienie wewnątrzgałkowe > 21 mmHg;
    • Cholesterol w surowicy > 300 mg/dL;
    • Trójglicerydy w surowicy > 300 mg/dL;
    • Hiperglikemia (glikemia na czczo > 125 mg/dl lub przypadkowa wartość glukozy we krwi > 200 mg/dl);
    • Nadciśnienie (BP ≥ 140/90 mm Hg)
13. Historia jaskry;
14. Znana historia dodatniego wyniku testu na przeciwciała ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV);
15. Znany zespół złego wchłaniania lub istniejące wcześniej schorzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą zaburzać wchłanianie mirdametynibu (np. bajpas żołądka, opaska biodrowa lub inne zabiegi żołądkowe). Podawanie mirdametynibu przez sondę nosowo-żołądkową lub przez rurkę gastrostomijną jest niedozwolone.
16. Wcześniej leczony inhibitorem MEK, w tym mirdametynibem (PD-0325901), ale musiał przerwać leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego.
17. Obecnie leczony inhibitorem MEK, w tym mirdametynibem (PD-0325901) lub leczony inhibitorem MEK w ciągu 12 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku.
18. Otrzymał radioterapię w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leczenia. Uczestnicy, którzy w dowolnym momencie otrzymali promieniowanie na orbitę, są wykluczeni.
19. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie mogą przyjmować badanego leku.
20. Bieżący udział lub wcześniejsze uczestnictwo w jakimkolwiek innym badaniu klinicznym (z wyjątkiem badań obserwacyjnych) w ciągu 28 dni od pierwszej dawki badanego leku.
21. Znana wrażliwość na badany lek lub jego składniki, lek lub inną alergię, która może zagrozić bezpieczeństwu pacjenta
22. Uczestnik otrzymuje glikokortykosteroidy ogólnoustrojowe (doustne, wziewne, dożylne/podskórne) lub do oczu (z wyjątkiem uczestników z niedoborami endokrynologicznymi, którzy, jeśli to konieczne, mogą otrzymywać steroidy w dawkach fizjologicznych lub stresowych) w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanie leczenia;
23. Uczestnicy są wykluczani, jeśli cierpią na poważną i/lub niekontrolowaną chorobę lub sytuację społeczną, która może utrudnić udział w badaniu (np. niekontrolowana cukrzyca, niekontrolowane nadciśnienie, ciężkie zakażenie, ciężkie niedożywienie, przewlekła choroba wątroby lub nerek, czynne owrzodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego, zastoinowa niewydolność serca, uzależnienie od narkotyków lub alkoholu itp.).
24. Uczestnicy otrzymują leczenie ogólnoustrojowe induktorami pancytochromu 450 (CYP), takimi jak ryfampicyna lub rytonawir, w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Opracowywanie leków i interakcje leków