Mirdametinib in monoterapia negli adulti affetti da neurofibromatosi 1 (NF1) e neurofibromi cutanei (cNF). (Mirda)

Criterio di inclusione:

1. Soddisfare i criteri diagnostici per NF12
2. ≥ 18 anni di età

3. Avere un minimo di 12 cNF misurabili (2 aree target di ≥ 6 cNF misurabili)

   UN. Misurabile è definito come: i. non peduncolato (senza gambo) ii. circondato da pelle non coinvolta e non adiacente ad un'altra lesione del cNF iii. misura ≥ 0,5 cm nel diametro più lungo e ≥ 0,5 cm in altezza iv. i 12 cNF devono essere dislocati in due Aree Obiettivo. Un'area bersaglio deve essere posizionata sulla schiena e deve avere almeno 6 cNF misurabili. La seconda area bersaglio può trovarsi in una qualsiasi delle seguenti regioni del corpo con almeno 6 cNF: testa e collo; estremità superiori; parete toracica anteriore, parete addominale anteriore; regione pelvica/regione glutea; estremità più basse.

4. I partecipanti devono avere CNF che soddisfi i criteri di ammissibilità situati all'interno delle due aree target designate dallo studio o al di fuori delle aree target suscettibili di biopsia. Se la biopsia viene eseguita all'interno dell'area target, devono essere rimasti almeno 6 cNF per la sorveglianza a lungo termine dopo la biopsia. I partecipanti devono essere disposti a sottoporsi a biopsie tumorali prima e durante il trattamento fornendo tessuto tumorale fresco; non dovrebbero esserci controindicazioni per la biopsia seriale
5. Livello di prestazione Karnofsky ≥ 80%.

6. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo come definita dai seguenti valori di laboratorio di screening:

   1. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500 cellule/μL;
   2. Piastrine ≥ 100 x 103/μL;
   3. Emoglobina ≥ 9,5 g/dl;
   4. Albumina sierica ≥ 2,8 g/dL;
   5. Clearance della creatinina calcolata allo screening ≥ 60 ml/min (secondo la formula di Cockcroft-Gault) OPPURE creatinina sierica normale.
7. Il partecipante è disposto e in grado di rispettare tutti gli aspetti del protocollo
8. Capacità di comprendere e disponibilità a firmare documenti scritti di consenso informato.

9. Le donne in età fertile (WOCBP) non devono essere incinte o allattanti durante nessuna parte dello studio e devono utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza durante il periodo dello studio e per 6 mesi dopo la conclusione del trattamento e si impegnano a non donare ovociti (ovuli, ovociti). a scopo riproduttivo durante lo studio e per un periodo di 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Lo sperimentatore dovrà valutare l'efficacia del metodo contraccettivo in relazione alla prima dose del trattamento in studio (vedere i Metodi anticoncezionali approvati elencati di seguito).

   • Affinché una donna possa essere considerata non potenzialmente fertile, deve avere ≥ 12 mesi di amenorrea non indotta dalla terapia o essere sterile chirurgicamente o dal punto di vista medico.

   • Le donne WOCBP devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sul siero allo screening e un risultato negativo del test di gravidanza sulle urine alla visita basale prima della prima dose del trattamento in studio.

     • L'investigatore è responsabile della revisione dell'anamnesi medica, della storia mestruale e dell'attività sessuale recente per ridurre il rischio di inclusione di una donna con una gravidanza precoce non rilevata.

10. I partecipanti di sesso maschile sono idonei a partecipare se accettano quanto segue durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio:

    • Astenersi dalla donazione di sperma

INOLTRE:

• astenersi dai rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e persistente) e accettare di rimanere astinenti fino a 90 giorni dopo l'ultimo trattamento con il farmaco in studio; O
• Deve accettare di usare un preservativo maschile quando ha rapporti sessuali con un WOCBP e la sua compagna deve utilizzare uno dei metodi contraccettivi approvati di seguito:

I metodi anticoncezionali approvati per questo studio sono:

• Astinenza totale
• Sterilizzazione maschile o femminile (vasectomia nei maschi o rimozione chirurgica delle ovaie o dell'utero nelle femmine)
• I partecipanti maschi allo studio non sterilizzati devono utilizzare un preservativo maschile e la loro partner femminile deve utilizzare uno dei metodi seguenti:
• Le partecipanti donne non sterilizzate allo studio devono utilizzare uno dei seguenti metodi altamente efficaci elencati di seguito:

Metodi contraccettivi accettabili che sono considerati altamente efficaci se determinano un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se utilizzati in modo coerente e corretto:

• Contraccettivo ormonale combinato (contenente estrogeni e progestinico) che blocca il rilascio degli ovuli dall'ovaio (orale, intravaginale o transdermico)
• Contraccezione ormonale a base di solo progestinico che blocca il rilascio degli ovuli dall'ovaio (orale, iniettabile, impiantabile)
• Dispositivo intrauterino (IUD)
• Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)
• Occlusione tubarica bilaterale o legatura tubarica bilaterale

Criteri di esclusione:

1. Il partecipante ha valori di screening alterati:

   1. valore dell'alanina transaminasi (ALT) > 2,0 x limite superiore della norma (ULN);
   2. valore di bilirubina totale > 1,5 x ULN (la bilirubina isolata > 1,5 x ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta < 35%);
2. Il partecipante ha una storia di ipercalcemia associata a tumori maligni;
3. Il partecipante presenta un disturbo paratiroideo attivo, iperfosfatemia allo screening (fosforo sierico > 1 x ULN) o prodotto di calcio sierico (mg/dL) x fosforo sierico (mg/dL) > 70 allo screening;
4. Qualsiasi storia clinicamente significativa attiva o nota di malattia epatica, o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o di calcoli biliari asintomatici);
5. La sierologia dell'epatite sarà testata durante lo screening. I partecipanti che risultano positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) allo screening non devono essere arruolati fino a quando ulteriori test definitivi con i titoli dell'acido desossiribonucleico (DNA) del virus dell'epatite B (HBV) non saranno < 500 UI/mL o Il test della reazione a catena della polimerasi dell'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV è negativo;
6. Linfoma, leucemia o qualsiasi tumore maligno (incluso glioma maligno o MPNST) negli ultimi 5 anni ad eccezione dei carcinomi basocellulari o epiteliali squamosi della pelle che sono stati resecati senza evidenza di malattia metastatica per 3 anni;
7. Cancro al seno negli ultimi 3 anni;

8. Glioma ottico attivo o altro glioma di basso grado che richiede trattamento con chemioterapia o radioterapia.

   UN. I partecipanti che non necessitano di cure sono idonei. Reperti oftalmologici secondari a glioma della via ottica di lunga durata (come perdita della vista, pallore del nervo ottico o strabismo) o PN orbito-temporale di lunga durata (come perdita della vista, strabismo) NON saranno considerati un'anomalia significativa ai fini del studio;

9. Intervallo QT anormale corretto mediante la formula di Fridericia (> 450 msec per partecipanti di sesso maschile, > 470 msec per partecipanti di sesso femminile, o > 480 msec per partecipanti con noto blocco di branca), calcolato da letture ECG triplicate effettuate a circa 2 o 3 minuti di distanza e mediata a Selezione;
10. Il partecipante ha manifestato uno dei seguenti eventi entro 6 mesi (24 settimane) dalla firma del consenso informato/assenso: malattia cardiaca clinicamente significativa, infarto miocardico, angina grave/instabile, innesto di bypass coronarico/periferico, incidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio o sintomatologia embolia polmonare;
11. Una LVEF registrata < 55% allo screening o entro 3 anni dalla firma del consenso/assenso informato, oppure ha una storia di insufficienza cardiaca congestizia;

12. Partecipanti con una storia o evidenza di patologia retinica all'esame oftalmologico che è considerata un fattore di rischio per retinopatia sierosa centrale, occlusione della vena retinica (RVO) o degenerazione maculare neovascolare. I partecipanti saranno esclusi dalla partecipazione allo studio se presentano uno dei seguenti fattori di rischio per RVO allo screening:

    • Pressione intraoculare > 21 mmHg;
    • Colesterolo sierico > 300 mg/dL;
    • Trigliceridi sierici > 300 mg/dL;
    • Iperglicemia (glicemia a digiuno > 125 mg/dl o glicemia casuale > 200 mg/dl);
    • Ipertensione (PA ≥ 140/90 mm Hg)
13. Storia del glaucoma;
14. Anamnesi nota di positività al test anticorpale contro il virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
15. Sindrome da malassorbimento nota o condizioni gastrointestinali preesistenti che possono compromettere l'assorbimento di mirdametinib (ad es. bypass gastrico, fascia addominale o altre procedure gastriche). Non è consentita la somministrazione di mirdametinib tramite sondino nasogastrico o gastrostomia.
16. Precedentemente trattato con un inibitore di MEK incluso mirdametinib (PD-0325901) e ha dovuto interrompere il trattamento a causa di un evento avverso.
17. Attualmente in terapia con un inibitore di MEK incluso mirdametinib (PD-0325901) o trattato con un inibitore di MEK nei 12 mesi precedenti la prima dose del trattamento in studio.
18. Ha ricevuto radioterapia nei 6 mesi precedenti la prima dose del trattamento in studio. Sono esclusi i partecipanti che hanno ricevuto radiazioni in orbita in qualsiasi momento.
19. Le donne incinte o che allattano non possono assumere il farmaco oggetto dello studio.
20. Iscrizione attuale o partecipazione passata a qualsiasi altro studio clinico (esclusi gli studi osservazionali) entro 28 giorni dalla prima dose del trattamento in studio.
21. Sensibilità nota al trattamento in studio, o ai suoi componenti, o al farmaco o ad altra allergia che potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto
22. Il partecipante sta ricevendo una terapia con glucocorticoidi sistemica (orale, inalatoria, IV/SC) o oculare (ad eccezione dei partecipanti con carenze endocrine a cui è consentito ricevere dosi fisiologiche o di stress di steroidi, se necessario) entro 14 giorni prima della prima dose di trattamento in studio;
23. I partecipanti sono esclusi se presentano patologie mediche o situazioni sociali gravi e/o non controllate, che potrebbero compromettere la partecipazione allo studio (ad es. diabete non controllato, ipertensione non controllata, infezioni gravi, malnutrizione grave, malattie epatiche o renali croniche, ulcerazioni attive del tratto gastrointestinale superiore, insufficienza cardiaca congestizia, dipendenza da farmaci o alcol, ecc.).
24. I partecipanti stanno ricevendo un trattamento sistemico con induttori del pan-citocromo 450 (CYP) come rifampicina o ritonavir entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio Sviluppo di farmaci e interazioni farmacologiche