Mirdametinib monoterapi hos voksne med neurofibromatose 1 (NF1) og kutane neurofibromer (cNF). (Mirda)

Inklusionskriterier:

1. Opfyld de diagnostiske kriterier for NF12
2. ≥ 18 år

3. Har minimum 12 målbare cNF (2 målområder på ≥6 målbare cNF)

   en. Målbar er defineret som: i. ikke-pedunkuleret (ingen stilk) ii. omgivet af uinvolveret hud og ikke støder op til en anden cNF-læsion iii. måler ≥ 0,5 cm i den længste diameter og ≥ 0,5 cm i højden iv. 12 cNF skal være placeret i to målområder. Et målområde skal være placeret på bagsiden og skal have mindst 6 målbare cNF. Det andet målområde kan være i en hvilken som helst af de følgende kropsregioner med mindst 6 cNF: hoved og hals; øvre ekstremiteter; forreste brystvæg, forreste abdominalvæg; bækkenregion/glutealregion; nedre ekstremiteter.

4. Deltagerne skal have cNF, der opfylder berettigelseskriterierne placeret inden for de to undersøgelsesudpegede målområder eller uden for målområderne, der er modtagelige for biopsi. Hvis der tages biopsi inden for målområdet, skal der være mindst 6 cNF tilbage til langtidsovervågning efter biopsi. Deltagerne skal være villige til at gennemgå tumorbiopsier før og under behandling, der giver frisk tumorvæv; der bør ikke være kontraindikation for seriel biopsi
5. Karnofsky præstationsniveau på ≥ 80 %.

6. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion som defineret af følgende screeningslaboratorieværdier:

   1. Absolut neutrofiltal ≥ 1500 celler/µL;
   2. Blodplader ≥ 100 x 103/µL;
   3. Hæmoglobin ≥ 9,5 g/dL;
   4. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL;
   5. Beregnet kreatininclearance ved screening ≥ 60 ml/min (ved Cockcroft-Gault-formel) ELLER en normal serumkreatinin.
7. Deltageren er villig og i stand til at overholde alle aspekter af protokollen
8. Evne til at forstå og villighed til at underskrive skriftlige informerede samtykkedokumenter.

9. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) må ikke være gravide eller amme under nogen del af undersøgelsen og skal bruge en passende metode til at undgå graviditet i undersøgelsesperioden og i 6 måneder efter behandlingens afslutning og accepterer ikke at donere æg (æg, oocytter) med henblik på reproduktion under undersøgelsen og i en periode på 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesbehandling. Undersøgeren bør vurdere effektiviteten af ​​præventionsmetoden i forhold til den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (se de godkendte præventionsmetoder anført nedenfor).

   • For at det kan fastslås, at en kvinde ikke er i den fødedygtige alder, skal hun have ≥ 12 måneders ikke-terapi-induceret amenoré eller være kirurgisk eller medicinsk steril.

   • WOCBP skal have et negativt serumgraviditetstestresultat ved screening og et negativt uringraviditetstestresultat ved baselinebesøget før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

     • Efterforskeren er ansvarlig for gennemgang af sygehistorie, menstruationshistorie og nylig seksuel aktivitet for at mindske risikoen for inklusion af en kvinde med en tidlig uopdaget graviditet.

10. Mandlige deltagere er berettiget til at deltage, hvis de accepterer følgende i behandlingsperioden og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen:

    • Afstå fra at donere sæd

PLUS enten:

• Afholde sig fra heteroseksuelt samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedholdende) og acceptere at forblive afholdende indtil 90 dage efter den sidste lægemiddelbehandling i undersøgelsen; ELLER
• Skal acceptere at bruge et mandligt kondom, når de har samleje med en WOCBP, og deres kvindelige partner skal bruge en af ​​nedenstående godkendte præventionsmetoder:

Godkendte præventionsmetoder til denne undersøgelse er:

• Total afholdenhed
• Mandlig eller kvindelig sterilisering (vasektomi hos mænd eller kirurgisk fjernelse af æggestokke eller livmoder hos kvinder)
• Usteriliserede mandlige undersøgelsesdeltagere skal bruge et mandligt kondom, og deres kvindelige partner skal bruge en af ​​nedenstående metoder:
• Usteriliserede kvindelige undersøgelsesdeltagere skal bruge en af ​​følgende meget effektive metoder, der er anført nedenfor:

Acceptable præventionsmetoder, der anses for at være yderst effektive, hvis de resulterer i en fejlrate på mindre end 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt:

• Kombineret (østrogen- og gestagenholdigt) hormonelt præventionsmiddel, der stopper frigivelsen af ​​æg fra æggestokkene (oralt, intravaginalt eller transdermalt)
• Hormonel prævention, der kun indeholder gestagen, der stopper frigivelsen af ​​æg fra æggestokken (oral, injicerbar, implanterbar)
• Intrauterin enhed (IUD)
• Intrauterint hormonfrigørende system (IUS)
• Bilateral tubal okklusion eller bilateral tubal ligering

Ekskluderingskriterier:

1. Deltageren har ændrede screeningsværdier:

   1. alanintransaminase (ALT) værdi på > 2,0 x øvre normalgrænse (ULN);
   2. total bilirubinværdi på > 1,5 x ULN (isoleret bilirubin > 1,5 x ULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin < 35 %);
2. Deltageren har en historie med malignitetsassocieret hypercalcæmi;
3. Deltageren har en aktiv parathyreoideasygdom, hyperfosfatæmi ved screening (serumfosfor > 1 x ULN) eller serumcalcium (mg/dL) x serumfosfor (mg/dL) produkt > 70 ved screening;
4. Enhver klinisk signifikant aktiv eller kendt historie med leversygdom eller kendte lever- eller galdeabnormiteter (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten);
5. Hepatitis serologi vil blive testet ved screening. Deltagere, der er positive for hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof ved screening, må ikke tilmeldes, før yderligere sikker test med hepatitis B-virus (HBV) deoxyribonukleinsyre (DNA) titere er < 500 IE/ml eller HCV ribonukleinsyre (RNA) polymerase kædereaktionstest er negativ;
6. Lymfom, leukæmi eller enhver malignitet (herunder malignt gliom eller MPNST) inden for de seneste 5 år undtagen basalcelle- eller pladeepitelkarcinomer i huden, der er blevet resekeret uden tegn på metastatisk sygdom i 3 år;
7. Brystkræft inden for de seneste 3 år;

8. Aktivt optisk gliom eller andet lavgradigt gliom, der kræver behandling med kemoterapi eller strålebehandling.

   en. Deltagere, der ikke har behov for behandling, er berettigede. Oftalmologiske fund sekundært til langvarig optisk pathway gliom (såsom synstab, synsnervebleghed eller strabismus) eller langvarig orbito-temporal PN (såsom synstab, strabismus) vil IKKE blive betragtet som en signifikant abnormitet i forbindelse med undersøgelse;

9. Unormalt QT-interval korrigeret ved Fridericias formel (> 450 msek for mandlige deltagere, > 470 msek for kvindelige deltagere, eller > 480 msek for deltagere med kendt bundtgrenblok), beregnet ud fra tredobbelte EKG-aflæsninger taget med ca. 2 til 3 minutters mellemrum og gennemsnittet kl. Screening;
10. Deltageren har oplevet et eller flere af følgende inden for 6 måneder (24 uger) efter at have underskrevet informeret samtykke/samtykke: klinisk signifikant hjertesygdom, myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, koronar/perifer arterie bypasstransplantat, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald eller symptomatisk lungeemboli;
11. En registreret LVEF < 55 % ved screening eller inden for 3 år efter underskrivelse af informeret samtykke/samtykke, ELLER har en historie med kongestiv hjertesvigt;

12. Deltagere med en anamnese med eller tegn på retinal patologi ved oftalmologisk undersøgelse, der anses for en risikofaktor for central serøs retinopati, retinal veneokklusion (RVO) eller neovaskulær makuladegeneration. Deltagere vil blive udelukket fra undersøgelsesdeltagelse, hvis de har en af ​​følgende risikofaktorer for RVO ved screening:

    • Intraokulært tryk > 21 mmHg;
    • Serumkolesterol > 300 mg/dL;
    • Serumtriglycerider > 300 mg/dL;
    • Hyperglykæmi (fastende blodsukker > 125 mg/dL eller tilfældig blodsukker > 200 mg/dL);
    • Hypertension (BP ≥ 140/90 mm Hg)
13. Historie om glaukom;
14. Kendt historie med en positiv human immundefektvirus (HIV) antistoftest;
15. Kendt malabsorptionssyndrom eller allerede eksisterende gastrointestinale tilstande, der kan svække absorptionen af ​​mirdametinib (f.eks. gastrisk bypass, lapbånd eller andre gastriske procedurer). Levering af mirdametinib via nasogastrisk sonde eller gastrostomisonde er ikke tilladt.
16. Tidligere behandlet med MEK-hæmmer inklusive mirdametinib (PD-0325901) og måtte stoppe behandlingen på grund af bivirkning.
17. Modtager i øjeblikket behandling med en MEK-hæmmer inklusive mirdametinib (PD-0325901) eller behandlet med en MEK-hæmmer i de 12 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
18. Modtog strålebehandling inden for 6 måneder forud for første dosis af undersøgelsesbehandling. Deltagere, der til enhver tid har modtaget stråling til kredsløbet, er udelukket.
19. Gravide eller ammende kvinder må ikke tage undersøgelsesmedicin.
20. Nuværende tilmelding eller tidligere deltagelse i enhver anden klinisk undersøgelse (eksklusive observationsundersøgelser) inden for 28 dage efter første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
21. Kendt følsomhed over for undersøgelsesbehandlingen, eller komponenter deraf, eller lægemiddel eller anden allergi, der kan kompromittere forsøgspersonens sikkerhed
22. Deltageren modtager systemisk (oral, inhaleret, IV/SC) eller okulær glukokortikoidbehandling (med undtagelse af deltagere med endokrine mangler, som om nødvendigt får lov til at modtage fysiologiske eller stressdoser af steroider) inden for 14 dage før første dosis af undersøgelse behandling;
23. Deltagere udelukkes, hvis de har en alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk sygdom eller social situation, som kan kompromittere deltagelse i undersøgelsen (f. ukontrolleret diabetes, ukontrolleret hypertension, alvorlig infektion, alvorlig underernæring, kronisk lever- eller nyresygdom, aktiv øvre mave-tarm-kanal ulceration, kongestiv hjertesvigt, stof- eller alkoholafhængighed osv.).
24. Deltagerne modtager systemisk behandling af pan-cytochrom 450 (CYP) inducere såsom rifampin eller ritonavir inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen Lægemiddeludvikling og lægemiddelinteraktioner