Монотерапия мирдаметинибом у взрослых с нейрофиброматозом 1 (NF1) и кожными нейрофибромами (cNF). (Mirda)

Критерии включения:

1. Соответствовать диагностическим критериям NF12
2. ≥ 18 лет

3. Иметь минимум 12 измеримых CNF (2 целевые области с ≥6 измеримыми CNF)

   а. Измеримость определяется как: i. без плодоножки (без стебля) ii. окружен непораженной кожей и не прилегает к другому поражению ХНФ iii. размер ≥ 0,5 см в самом длинном диаметре и ≥ 0,5 см в высоту iv. 12 CNF должны быть расположены в двух целевых зонах. Одна целевая область должна быть расположена на спине и иметь не менее 6 измеримых CNF. Вторая целевая область может находиться в любой из следующих областей тела с минимум 6 CNF: голова и шея; верхние конечности; передняя грудная стенка, передняя брюшная стенка; тазовая область/ягодичная область; нижние конечности.

4. У участников должны быть CNF, соответствующие критериям отбора, расположенные в пределах двух обозначенных целевых областей исследования или за пределами целевых областей, поддающихся биопсии. Если биопсия проводится в целевой области, после биопсии должно оставаться минимум 6 CNF для долгосрочного наблюдения. Участники должны быть готовы пройти биопсию опухоли до и во время лечения, чтобы получить свежую опухолевую ткань; не должно быть противопоказаний для серийной биопсии
5. Уровень производительности Карновского ≥ 80%.

6. Адекватная функция органов и костного мозга, определяемая следующими лабораторными показателями скрининга:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500 клеток/мкл;
   2. Тромбоциты ≥ 100 x 103/мкл;
   3. Гемоглобин ≥ 9,5 г/дл;
   4. Сывороточный альбумин ≥ 2,8 г/дл;
   5. Расчетный клиренс креатинина при скрининге ≥ 60 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта) ИЛИ нормальный сывороточный креатинин.
7. Участник желает и может соблюдать все аспекты протокола.
8. Способность понимать и готовность подписать письменный документ(ы) об информированном согласии.

9. Женщины детородного возраста (WOCBP) не должны быть беременными или кормить грудью на протяжении любой части исследования и должны использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности в течение периода исследования и в течение 6 месяцев после завершения лечения, и соглашаются не быть донорами яйцеклеток (яйцеклеток, ооцитов). с целью воспроизводства во время исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Исследователь должен оценить эффективность метода контрацепции по отношению к первой дозе исследуемого препарата (см. «Утвержденные методы контроля над рождаемостью», перечисленные ниже).

   • Для того чтобы женщина была признана неспособной к деторождению, у нее должна быть аменорея, не вызванная терапией, в течение ≥ 12 месяцев или быть хирургически или медикаментозно стерильной.

   • WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови при скрининге и отрицательный результат теста на беременность в моче во время исходного визита перед приемом первой дозы исследуемого препарата.

     • Исследователь несет ответственность за изучение истории болезни, менструального анамнеза и недавней сексуальной активности, чтобы снизить риск включения в исследование женщины с невыявленной на ранних сроках беременностью.

10. Участники мужского пола имеют право на участие, если они согласны со следующим в течение периода лечения и в течение как минимум 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата:

    • Воздержитесь от донорства спермы

ПЛЮС либо:

• Воздерживаться от гетеросексуальных контактов в качестве своего предпочтительного и обычного образа жизни (воздерживаться на долгосрочной и постоянной основе) и соглашаться воздерживаться до истечения 90 дней после последнего лечения исследуемым препаратом; ИЛИ
• Должен согласиться использовать мужской презерватив при половом акте с WOCBP, а его партнерша должна использовать один из утвержденных методов контроля над рождаемостью, перечисленных ниже:

Одобренными для данного исследования методами контроля над рождаемостью являются:

• Полное воздержание
• Мужская или женская стерилизация (вазэктомия у мужчин или хирургическое удаление яичников или матки у женщин)
• Нестерилизованные участники исследования мужского пола должны использовать мужской презерватив, а их партнерша должна использовать один из следующих методов:
• Нестерилизованные участницы исследования женского пола должны использовать один из следующих высокоэффективных методов, перечисленных ниже:

Приемлемые методы контроля над рождаемостью, которые считаются высокоэффективными, если при их последовательном и правильном использовании процент неудач составляет менее 1% в год:

• Комбинированный (содержащий эстроген и прогестаген) гормональный контрацептив, останавливающий выход яйцеклеток из яичника (пероральный, интравагинальный или трансдермальный).
• Гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, останавливающая выход яйцеклеток из яичника (пероральная, инъекционная, имплантируемая)
• Внутриматочная спираль (ВМС)
• Внутриутробная гормон-высвобождающая система (ВМС)
• Двусторонняя окклюзия маточных труб или двустороннее перевязывание маточных труб.

Критерий исключения:

1. У участника изменены значения проверки:

   1. значение аланинтрансаминазы (АЛТ) > 2,0 x верхний предел нормы (ВГН);
   2. уровень общего билирубина > 1,5 x ВГН (изолированный билирубин > 1,5 x ВГН допустим, если билирубин фракционирован и прямой билирубин < 35%);
2. У участника в анамнезе была гиперкальциемия, связанная со злокачественными новообразованиями;
3. У участника имеется активное заболевание паращитовидной железы, гиперфосфатемия при скрининге (сывороточный фосфор > 1 x ВГН) или продукт сывороточного кальция (мг/дл) x сывороточный фосфор (мг/дл) > 70 при скрининге;
4. Любое клинически значимое активное или известное заболевание печени в анамнезе или известные нарушения функции печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных желчных камней);
5. Серологическое исследование гепатита будет проверено во время скрининга. Участники, которые являются положительными на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) или положительные антитела к вирусу гепатита C (HCV) при скрининге, не должны быть включены в программу до тех пор, пока дальнейшее окончательное тестирование на наличие титров дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) вируса гепатита B (HBV) не станет < 500 МЕ/мл или Тест полимеразной цепной реакции на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС отрицательный;
6. Лимфома, лейкемия или любое злокачественное новообразование (включая злокачественную глиому или MPNST) в течение последних 5 лет, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного эпителиального рака кожи, которые были удалены без признаков метастатического заболевания в течение 3 лет;
7. Рак молочной железы в течение последних 3 лет;

8. Активная глиома зрительного нерва или другая глиома низкой степени злокачественности, требующая лечения химиотерапией или лучевой терапией.

   а. К участию допускаются участники, не нуждающиеся в лечении. Офтальмологические проявления, вторичные по отношению к длительной глиоме зрительного пути (например, потеря зрения, бледность зрительного нерва или косоглазие) или длительной орбито-височной ПН (например, потеря зрения, косоглазие) НЕ будут считаться значительными отклонениями для целей исследования. изучать;

9. Аномальный интервал QT, скорректированный по формуле Фридерисии (> 450 мс для участников мужского пола, > 470 мс для участников женского пола или > 480 мс для участников с известной блокадой ножки пучка Гиса), рассчитанный на основе трехкратных показаний ЭКГ, снятых с интервалом примерно 2–3 минуты и усредненных при Скрининг;
10. В течение 6 месяцев (24 недель) с момента подписания информированного согласия у участника возникло любое из следующих состояний: клинически значимое заболевание сердца, инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, аортокоронарное/периферическое шунтирование артерий, нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака или симптоматическая легочная эмболия;
11. Зарегистрированная ФВ ЛЖ < 55% при скрининге или в течение 3 лет после подписания информированного согласия/согласия, ИЛИ в анамнезе имеется застойная сердечная недостаточность;

12. Участники с историей или признаками патологии сетчатки при офтальмологическом обследовании, которая считается фактором риска центральной серозной ретинопатии, окклюзии вен сетчатки (RVO) или неоваскулярной дегенерации желтого пятна. Участники будут исключены из участия в исследовании, если при скрининге у них будет обнаружен какой-либо из следующих факторов риска РВО:

    • Внутриглазное давление > 21 мм рт. ст.;
    • Холестерин сыворотки > 300 мг/дл;
    • Триглицериды сыворотки > 300 мг/дл;
    • Гипергликемия (уровень глюкозы в крови натощак > 125 мг/дл или случайный уровень глюкозы в крови > 200 мг/дл);
    • Гипертония (АД ≥ 140/90 мм рт. ст.)
13. История глаукомы;
14. Известная история положительного теста на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ);
15. Известный синдром мальабсорбции или ранее существовавшие желудочно-кишечные заболевания, которые могут ухудшать всасывание мирдаметиниба (например, желудочное шунтирование, наложение бандажа или другие желудочные процедуры). Доставка мирдаметиниба через назогастральный зонд или гастростому не допускается.
16. Ранее лечился ингибитором МЕК, включая мирдаметиниб (PD-0325901), и был вынужден прекратить лечение из-за нежелательных явлений.
17. В настоящее время получает терапию ингибитором МЕК, включая мирдаметиниб (PD-0325901), или проходит лечение ингибитором МЕК за 12 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата.
18. Получал лучевую терапию в течение 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого лечения. Участники, получившие излучение на орбиту в любое время, исключаются.
19. Беременным и кормящим женщинам запрещено принимать исследуемый препарат.
20. Текущее участие или прошлое участие в любом другом клиническом исследовании (за исключением обсервационных исследований) в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата.
21. Известная чувствительность к исследуемому лечению или его компонентам, а также аллергия на препарат или другая аллергия, которая может поставить под угрозу безопасность субъекта.
22. Участник получает системную (пероральную, ингаляционную, внутривенно/п/к) или глазную глюкокортикоидную терапию (за исключением участников с эндокринной недостаточностью, которым разрешено получать физиологические или стрессовые дозы стероидов, если это необходимо) в течение 14 дней до первой дозы изучаемое лечение;
23. Участники исключаются, если у них имеется тяжелое и/или неконтролируемое медицинское заболевание или социальная ситуация, которая может поставить под угрозу участие в исследовании (например, неконтролируемый диабет, неконтролируемая гипертония, тяжелая инфекция, тяжелое недоедание, хроническое заболевание печени или почек, активное изъязвление верхних отделов желудочно-кишечного тракта, застойная сердечная недостаточность, наркотическая или алкогольная зависимость и т. д.).
24. Участники получают системное лечение индукторами панцитохрома 450 (CYP), такими как рифампин или ритонавир, в течение 14 дней до первой дозы исследуемого лечения. Разработка лекарств и взаимодействие лекарств.