Mirdametinib-monoterápia Neurofibromatosis 1-ben (NF1) és Bőr Neurofibromában (cNF) szenvedő felnőtteknél. (Mirda)

Bevételi kritériumok:

1. Teljesítse az NF12 diagnosztikai kritériumait
2. ≥ 18 éves kor

3. Legalább 12 mérhető cNF-fel kell rendelkeznie (2 célterület ≥6 mérhető cNF értékkel)

   a. A mérhető a következőképpen definiálható: i. nem kocsányos (nincs szár) ii. érintett bőr veszi körül, és nem szomszédos más cNF-lézióval iii. ≥ 0,5 cm a leghosszabb átmérőjű és ≥ 0,5 cm magas iv. a 12 cNF-nek két célterületen kell elhelyezkednie. Egy célterületnek a hátoldalon kell lennie, és legalább 6 mérhető cNF-nek kell lennie. A második célterület a következő testrégiók bármelyikében lehet, legalább 6 cNF-vel: fej és nyak; felső végtagok; mellkas elülső fala, elülső hasfal; kismedencei régió/gluteális régió; Alsó végtagok.

4. A résztvevőknek olyan cNF-vel kell rendelkezniük, amely megfelel a jogosultsági feltételeknek, és a vizsgálat két kijelölt célterületén belül vagy a biopsziára alkalmas célterületeken kívül található. Ha a biopsziát a célterületen belül veszik, legalább 6 cNF-nek kell maradnia a biopszia utáni hosszú távú megfigyeléshez. A résztvevőknek hajlandónak kell lenniük a kezelés előtti és a kezelés alatti tumorbiopsziákra, amelyek friss daganatszövetet biztosítanak; nem lehet ellenjavallat a sorozatos biopsziának
5. Karnofsky teljesítményszintje ≥ 80%.

6. Megfelelő szerv- és csontvelő-funkció a következő szűrési laboratóriumi értékek szerint:

   1. Abszolút neutrofilszám ≥ 1500 sejt/µL;
   2. Vérlemezkék ≥ 100 x 103/µL;
   3. Hemoglobin ≥ 9,5 g/dl;
   4. Szérum albumin ≥ 2,8 g/dl;
   5. Számított kreatinin-clearance a szűréskor ≥ 60 ml/perc (Cockcroft-Gault képlet szerint) VAGY normál szérum kreatinin.
7. A résztvevő hajlandó és képes megfelelni a protokoll minden szempontjának
8. Az írásbeli, tájékozott beleegyező dokumentum(ok) megértésének képessége és aláírására való hajlandóság.

9. A fogamzóképes nők (WOCBP) nem lehetnek terhesek vagy szoptathatnak a vizsgálat egyetlen szakaszában sem, és megfelelő módszert kell alkalmazniuk a terhesség elkerülésére a vizsgálati időszak alatt és a kezelés befejezését követő 6 hónapig, és beleegyeznek abba, hogy nem adományoznak petesejteket (petesejteket, petesejteket). szaporodás céljából a vizsgálat során és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 6 hónapig. A vizsgálónak értékelnie kell a fogamzásgátló módszer hatékonyságát a vizsgálati kezelés első adagjával összefüggésben (lásd alább a jóváhagyott születésszabályozási módszereket).

   • Annak megállapításához, hogy egy nő nem fogamzóképes, legalább 12 hónapos nem terápia által kiváltott amenorrhoeával kell rendelkeznie, vagy műtétileg vagy orvosilag sterilnek kell lennie.

   • A WOCBP-nek negatív szérum terhességi teszt eredménnyel kell rendelkeznie a szűréskor, és negatív vizelet terhességi teszt eredménnyel kell rendelkeznie a vizsgálati kezelés első adagja előtti kiindulási vizit alkalmával.

     • A vizsgáló felelős a kórelőzmény, a menstruációs anamnézis és a közelmúltbeli szexuális tevékenység áttekintéséért, hogy csökkentse a korai, fel nem ismert terhességben szenvedő nők bevonásának kockázatát.

10. Férfi résztvevők jogosultak a részvételre, ha beleegyeznek a következőkbe a kezelési időszak alatt és legalább 90 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően:

    • Kerülje a sperma adományozását

PLUSZ vagy:

• Tartózkodjanak a heteroszexuális érintkezéstől, mint preferált és szokásos életmódjuktól (hosszú távú és tartós absztinens), és vállalják, hogy az utolsó vizsgált gyógyszeres kezelést követő 90 napig absztinensek maradnak; VAGY
• Hozzá kell járulniuk a férfi óvszer használatához, amikor szexuális kapcsolatot folytatnak WOCBP-vel, és női partnerüknek az alábbi jóváhagyott fogamzásgátlási módszerek valamelyikét kell alkalmaznia:

A tanulmány jóváhagyott fogamzásgátlási módszerei a következők:

• Teljes absztinencia
• Férfi vagy női sterilizáció (vazektómia férfiaknál vagy petefészkek vagy méh műtéti eltávolítása nőknél)
• A vizsgálat nem sterilizált férfi résztvevőinek férfi óvszert kell használniuk, női partnerüknek pedig az alábbi módszerek egyikét:
• A vizsgálat nem sterilizált női résztvevőinek az alábbi, rendkívül hatékony módszerek egyikét kell alkalmazniuk:

Elfogadható születésszabályozási módszerek, amelyek rendkívül hatékonynak tekinthetők, ha következetesen és helyesen alkalmazva évi 1%-nál kevesebb sikertelenséget eredményeznek:

• Kombinált (ösztrogén és progesztogén tartalmú) hormonális fogamzásgátló, amely megakadályozza a petesejtek felszabadulását a petefészekből (orális, intravaginális vagy transzdermális)
• Csak progesztogén hormonális fogamzásgátlás, amely megakadályozza a petesejtek felszabadulását a petefészekből (orális, injekciós, beültethető)
• Méhen belüli eszköz (IUD)
• Méhen belüli hormonfelszabadító rendszer (IUS)
• Kétoldali petevezeték elzáródás vagy kétoldali petevezeték elkötés

Kizárási kritériumok:

1. A résztvevő szűrési értékei megváltoztak:

   1. az alanin transzamináz (ALT) értéke > 2,0-szerese a normál felső határának (ULN);
   2. teljes bilirubin értéke > 1,5 x ULN (izolált bilirubin > 1,5 x ULN elfogadható, ha a bilirubin frakcionált és a direkt bilirubin < 35%);
2. A résztvevőnek kórtörténetében rosszindulatú daganattal összefüggő hiperkalcémia szerepel;
3. A résztvevőnek aktív mellékpajzsmirigy-rendellenessége, hyperphosphataemia a szűréskor (szérumfoszfor > 1 x ULN), vagy szérum kalcium (mg/dL) x szérum foszfor (mg/dL) termék > 70 a szűréskor;
4. Bármilyen klinikailag jelentős aktív vagy ismert májbetegség anamnézisében, vagy ismert máj- vagy epeelégtelenség (kivéve a Gilbert-szindrómát vagy a tünetmentes epeköveket);
5. A Hepatitis szerológiai vizsgálata a Szűrés során történik. Azok a résztvevők, akik hepatitis B felületi antigén (HBsAg) vagy hepatitis C vírus (HCV) antitest pozitívak a szűréskor, nem vehetők fel mindaddig, amíg a hepatitis B vírus (HBV) dezoxiribonukleinsav (DNS) titere 500 NE/mL-nél kisebb lesz, vagy a HCV ribonukleinsav (RNS) polimeráz láncreakció tesztje negatív;
6. Limfóma, leukémia vagy bármely rosszindulatú daganat (beleértve a rosszindulatú gliomát vagy MPNST-t) az elmúlt 5 évben, kivéve a bőr bazális sejtes vagy laphámsejtes karcinómáit, amelyeket 3 éven át metasztatikus betegségre utaló jel nélkül reszekáltak;
7. emlőrák az elmúlt 3 évben;

8. Aktív optikai glioma vagy más alacsony fokú glióma, amely kemoterápiás vagy sugárterápiás kezelést igényel.

   a. A kezelésre nem szoruló résztvevők jogosultak. A hosszan tartó látóideg-glióma (például látásvesztés, látóideg sápadtság vagy strabismus) vagy hosszú ideig fennálló orbito-temporalis PN (például látásvesztés, strabismus) miatti szemészeti leletek NEM minősülnek jelentős rendellenességnek a vizsgálat szempontjából. tanulmány;

9. A kóros QT-intervallum Fridericia képletével korrigálva (> 450 msec férfi résztvevőknél, > 470 msec női résztvevőknél vagy > 480 msec ismert köteg-elágazás blokádban szenvedő résztvevőknél), háromszori EKG-leolvasásból számítva, amelyet körülbelül 2-3 perces különbséggel vettek fel, és átlagolták Szűrés;
10. A résztvevő a beleegyező nyilatkozat aláírását követő 6 hónapon (24 héten belül) a következők bármelyikét tapasztalta: klinikailag jelentős szívbetegség, miokardiális infarktus, súlyos/instabil angina, koszorúér/perifériás artéria bypass graft, cerebrovascularis baleset, átmeneti ischaemiás roham vagy tünetek tüdőembólia;
11. Rögzített LVEF < 55% a szűréskor vagy a tájékozott beleegyezés/hozzájárulás aláírását követő 3 éven belül, VAGY pangásos szívelégtelenségben szenved;

12. Résztvevők, akiknek a kórelőzményében retina patológia szerepel, vagy olyan szemészeti vizsgálaton bizonyított, amely a centrális savós retinopátia, a retina véna elzáródása (RVO) vagy a neovaszkuláris makuladegeneráció kockázati tényezőjének tekinthető. A résztvevők kizárásra kerülnek a vizsgálatban való részvételből, ha a szűrés során az RVO kockázati tényezői közül valamelyikük fennáll:

    • Az intraokuláris nyomás > 21 Hgmm;
    • szérum koleszterin > 300 mg/dl;
    • Szérum trigliceridek > 300 mg/dl;
    • Hiperglikémia (éhgyomri vércukorszint > 125 mg/dl vagy véletlenszerű vércukorszint > 200 mg/dl);
    • Magas vérnyomás (BP ≥ 140/90 Hgmm)
13. A glaukóma története;
14. Ismert, hogy a kórelőzményben pozitív humán immunhiány vírus (HIV) ellenanyag-teszt szerepel;
15. Ismert felszívódási zavar szindróma vagy korábban fennálló gyomor-bélrendszeri állapotok, amelyek ronthatják a mirdametinib felszívódását (pl. gyomor-bypass, öblítőszalag vagy egyéb gyomor-eljárás). A mirdametinib nasogastricus szondán vagy gastrostomás szondán keresztül történő beadása nem megengedett.
16. Korábban MEK-gátlóval kezelték, beleértve a mirdametinibet (PD-0325901), és a kezelést le kellett állítani egy nemkívánatos esemény miatt.
17. Jelenleg MEK-gátlóval, beleértve a mirdametinibet (PD-0325901), vagy MEK-gátlóval kezelték a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 12 hónapban.
18. A vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül sugárkezelésben részesült. Azok a résztvevők, akik bármikor kaptak sugárzást a pályára, kizárásra kerülnek.
19. Terhes vagy szoptató nők nem szedhetnek vizsgálati gyógyszert.
20. Jelenlegi beiratkozás vagy korábbi részvétel bármely más klinikai vizsgálatban (a megfigyeléses vizsgálatok kivételével) a vizsgálati kezelés első adagját követő 28 napon belül.
21. Ismert érzékenység a vizsgálati kezeléssel vagy annak összetevőivel, vagy gyógyszerrel vagy más allergiával szemben, amely veszélyeztetheti az alany biztonságát
22. A résztvevő szisztémás (orális, inhalációs, IV/SC) vagy okuláris glükokortikoid terápiában részesül (kivéve az endokrin rendellenességben szenvedő résztvevőket, akik szükség esetén fiziológiás vagy stressz dózisú szteroidokat kaphatnak) az első adagot megelőző 14 napon belül. tanulmányi kezelés;
23. A résztvevők kizárásra kerülnek, ha súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi betegségben vagy szociális helyzetben szenvednek, amely veszélyeztetheti a vizsgálatban való részvételt (pl. kontrollálatlan cukorbetegség, kontrollálatlan magas vérnyomás, súlyos fertőzés, súlyos alultápláltság, krónikus máj- vagy vesebetegség, aktív felső GI traktus fekély, pangásos szívelégtelenség, gyógyszer- vagy alkoholfüggőség stb.).
24. A résztvevők pán-citokróm 450 (CYP) induktorokkal, például rifampinnal vagy ritonavirrel szisztémás kezelésben részesülnek a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 14 napon belül. Gyógyszerfejlesztés és gyógyszerkölcsönhatások