Monoterapia con mirdametinib en adultos con neurofibromatosis 1 (NF1) y neurofibromas cutáneos (cNF). (Mirda)

Criterios de inclusión:

1. Cumplir con los criterios de diagnóstico para NF12
2. ≥ 18 años de edad

3. Tener un mínimo de 12 cNF mensurables (2 áreas objetivo de ≥6 cNF mensurables)

   a. Medible se define como: i. no pediculado (sin tallo) ii. rodeado de piel no afectada y no adyacente a otra lesión de cNF iii. medir ≥ 0,5 cm en el diámetro más largo y ≥ 0,5 cm de altura iv. Los 12 cNF deben estar ubicados en dos áreas objetivo. Un área objetivo debe estar ubicada en la espalda y debe tener al menos 6 cNF mensurables. La segunda área objetivo puede estar en cualquiera de las siguientes regiones del cuerpo con al menos 6 cNF: cabeza y cuello; extremidades superiores; pared torácica anterior, pared abdominal anterior; región pélvica/región glútea; extremidades inferiores.

4. Los participantes deben tener cNF que cumpla con los criterios de elegibilidad ubicados dentro de las dos áreas objetivo designadas del estudio o fuera de las áreas objetivo susceptibles de biopsia. Si la biopsia se toma dentro del área objetivo, debe quedar un mínimo de 6 cNF para la vigilancia a largo plazo después de la biopsia. Los participantes deben estar dispuestos a someterse a biopsias tumorales antes y durante el tratamiento que proporcionen tejido tumoral fresco; No debe haber contraindicaciones para la biopsia seriada.
5. Nivel de desempeño de Karnofsky de ≥ 80%.

6. Función adecuada de órganos y médula ósea según lo definido por los siguientes valores de laboratorio de detección:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500 células/μl;
   2. Plaquetas ≥ 100 x 103/μL;
   3. Hemoglobina ≥ 9,5 g/dL;
   4. Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dL;
   5. Aclaramiento de creatinina calculado en la selección ≥ 60 ml/min (según la fórmula de Cockcroft-Gault) O una creatinina sérica normal.
7. El participante está dispuesto y es capaz de cumplir con todos los aspectos del protocolo.
8. Capacidad para comprender y disposición para firmar documentos de consentimiento informado por escrito.

9. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) no deben estar embarazadas ni amamantando durante ninguna parte del estudio y deben utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante el período del estudio y durante los 6 meses posteriores a la conclusión del tratamiento y se comprometen a no donar óvulos (óvulos, ovocitos). con fines de reproducción durante el estudio y durante un período de 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. El investigador debe evaluar la eficacia del método anticonceptivo en relación con la primera dosis del tratamiento del estudio (consulte los Métodos anticonceptivos aprobados que se enumeran a continuación).

   • Para que se determine que una mujer no está en edad fértil, debe tener ≥ 12 meses de amenorrea no inducida por el tratamiento o ser quirúrgica o médicamente estéril.

   • WOCBP debe tener un resultado negativo de la prueba de embarazo en suero en la selección y un resultado negativo de la prueba de embarazo en orina en la visita inicial antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

     • El investigador es responsable de revisar el historial médico, el historial menstrual y la actividad sexual reciente para disminuir el riesgo de inclusión de una mujer con un embarazo temprano no detectado.

10. Los participantes masculinos son elegibles para participar si aceptan lo siguiente durante el período de tratamiento y durante al menos 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio:

    • Abstenerse de donar esperma

ADEMÁS:

• Estar abstinente de tener relaciones heterosexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinente a largo plazo y de forma persistente) y aceptar permanecer en abstinencia hasta 90 días después del último tratamiento con el fármaco del estudio; O
• Debe aceptar usar un condón masculino al tener relaciones sexuales con un WOCBP y su pareja femenina debe utilizar uno de los métodos anticonceptivos aprobados a continuación:

Los métodos anticonceptivos aprobados para este estudio son:

• abstinencia total
• Esterilización masculina o femenina (vasectomía en hombres o extirpación quirúrgica de ovarios o útero en mujeres)
• Los participantes masculinos no esterilizados del estudio deben usar un condón masculino y su pareja femenina debe usar uno de los métodos siguientes:
• Las mujeres participantes del estudio no esterilizadas deben utilizar uno de los siguientes métodos altamente efectivos que se enumeran a continuación:

Métodos anticonceptivos aceptables que se consideran altamente efectivos si dan como resultado una tasa de fracaso de menos del 1% por año cuando se usan de manera constante y correcta:

• Anticonceptivo hormonal combinado (que contiene estrógeno y progestágeno) que detiene la liberación de óvulos del ovario (oral, intravaginal o transdérmico)
• Anticoncepción hormonal que sólo contiene progestágenos y que detiene la liberación de óvulos del ovario (oral, inyectable, implantable)
• Dispositivo intrauterino (DIU)
• Sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)
• Oclusión de trompas bilateral o ligadura de trompas bilateral

Criterio de exclusión:

1. El participante tiene valores de detección alterados:

   1. valor de alanina transaminasa (ALT) de> 2,0 x límite superior de lo normal (LSN);
   2. valor de bilirrubina total > 1,5 x LSN (la bilirrubina aislada > 1,5 x LSN es aceptable si la bilirrubina está fraccionada y la bilirrubina directa < 35 %);
2. El participante tiene antecedentes de hipercalcemia asociada a malignidad;
3. El participante tiene un trastorno paratiroideo activo, hiperfosfatemia en la selección (fósforo sérico > 1 x LSN) o producto de calcio sérico (mg/dL) x fósforo sérico (mg/dL) > 70 en la selección;
4. Cualquier historial activo o conocido clínicamente significativo de enfermedad hepática, o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos);
5. La serología de hepatitis se probará en el cribado. Los participantes que sean positivos al antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o al anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) positivos en el cribado no deben inscribirse hasta que se realicen pruebas definitivas con títulos de ácido desoxirribonucleico (ADN) del virus de la hepatitis B (VHB) que sean < 500 UI/ml o La prueba de reacción en cadena de la polimerasa del ácido ribonucleico (ARN) del VHC es negativa;
6. Linfoma, leucemia o cualquier neoplasia maligna (incluido el glioma maligno o MPNST) en los últimos 5 años, excepto carcinomas de células basales o epiteliales escamosos de la piel que hayan sido resecados sin evidencia de enfermedad metastásica durante 3 años;
7. Cáncer de mama en los últimos 3 años;

8. Glioma óptico activo u otro glioma de bajo grado que requiera tratamiento con quimioterapia o radioterapia.

   a. Los participantes que no requieran tratamiento son elegibles. Los hallazgos oftalmológicos secundarios a un glioma de la vía óptica de larga evolución (como pérdida visual, palidez del nervio óptico o estrabismo) o NP orbito-temporal de larga duración (como pérdida visual, estrabismo) NO se considerarán una anomalía significativa a los efectos del presente documento. estudiar;

9. Intervalo QT anormal corregido por la fórmula de Fridericia (> 450 ms para participantes masculinos, > 470 ms para participantes femeninas o > 480 ms para participantes con bloqueo de rama conocido), calculado a partir de lecturas de ECG por triplicado tomadas con aproximadamente 2 a 3 minutos de diferencia y promediadas a Poner en pantalla;
10. El participante ha experimentado cualquiera de los siguientes síntomas dentro de los 6 meses (24 semanas) posteriores a la firma del consentimiento/asentimiento informado: enfermedad cardíaca clínicamente significativa, infarto de miocardio, angina grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o sintomático. embolia pulmonar;
11. Una FEVI registrada <55 % en el momento de la selección o dentro de los 3 años posteriores a la firma del consentimiento/asentimiento informado, O tiene antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva;

12. Participantes con antecedentes o evidencia de patología retiniana en un examen oftalmológico que se considere un factor de riesgo de retinopatía serosa central, oclusión de la vena retiniana (OVR) o degeneración macular neovascular. Los participantes serán excluidos de la participación en el estudio si tienen alguno de los siguientes factores de riesgo de OVR en el momento de la selección:

    • Presión intraocular > 21 mmHg;
    • Colesterol sérico > 300 mg/dL;
    • Triglicéridos séricos > 300 mg/dL;
    • Hiperglucemia (glucemia en ayunas > 125 mg/dL o glucosa en sangre aleatoria > 200 mg/dL);
    • Hipertensión (PA ≥ 140/90 mm Hg)
13. Historia de glaucoma;
14. Historia conocida de una prueba de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positiva;
15. Síndrome de malabsorción conocido o afecciones gastrointestinales preexistentes que pueden afectar la absorción de mirdametinib (p. ej., bypass gástrico, banda gástrica u otros procedimientos gástricos). No se permite la administración de mirdametinib mediante sonda nasogástrica o sonda de gastrostomía.
16. Previamente tratado con inhibidor de MEK, incluido mirdametinib (PD-0325901), tuvo que suspender el tratamiento debido a un evento adverso.
17. Actualmente recibe terapia con un inhibidor de MEK, incluido mirdametinib (PD-0325901) o está tratado con un inhibidor de MEK en los 12 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
18. Recibió radioterapia dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Quedan excluidos los participantes que hayan recibido radiación en la órbita en algún momento.
19. Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no pueden tomar el fármaco del estudio.
20. Inscripción actual o participación anterior en cualquier otro estudio clínico (excluidos los estudios observacionales) dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
21. Sensibilidad conocida al tratamiento del estudio, o componentes del mismo, o al fármaco u otra alergia que podría comprometer la seguridad del sujeto.
22. El participante está recibiendo terapia con glucocorticoides sistémica (oral, inhalada, IV/SC) u ocular (con la excepción de los participantes con deficiencias endocrinas a quienes se les permite recibir dosis fisiológicas o de estrés de esteroides, si es necesario) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de tratamiento del estudio;
23. Se excluye a los participantes si tienen una enfermedad médica o una situación social grave y/o no controlada que pueda comprometer la participación en el estudio (p. ej. diabetes no controlada, hipertensión no controlada, infección grave, desnutrición grave, enfermedad hepática o renal crónica, ulceración activa del tracto gastrointestinal superior, insuficiencia cardíaca congestiva, dependencia de drogas o alcohol, etc.).
24. Los participantes reciben tratamiento sistémico con inductores de pancitocromo 450 (CYP), como rifampicina o ritonavir, dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Desarrollo de fármacos e interacciones farmacológicas