Mirdamétinib en monothérapie chez les adultes atteints de neurofibromatose 1 (NF1) et de neurofibromes cutanés (cNF). (Mirda)

Critère d'intégration:

1. Répondre aux critères diagnostiques de la NF12
2. ≥ 18 ans

3. Avoir un minimum de 12 cNF mesurables (2 zones cibles de ≥6 cNF mesurables)

   un. Mesurable est défini comme : i. non pédiculé (pas de tige) ii. entouré de peau non impliquée et non adjacent à une autre lésion cNF iii. mesurant ≥ 0,5 cm dans le diamètre le plus long et ≥ 0,5 cm en hauteur iv. les 12 cNF doivent être situés dans deux zones cibles. Une zone cible doit être située au dos et doit avoir au moins 6 cNF mesurables. La deuxième zone cible peut se trouver dans l'une des régions corporelles suivantes avec au moins 6 cNF : tête et cou ; les extrémités supérieures; paroi thoracique antérieure, paroi abdominale antérieure ; région pelvienne/région fessière ; membres inférieurs.

4. Les participants doivent avoir un cNF répondant aux critères d'éligibilité situés dans les deux zones cibles désignées par l'étude ou en dehors des zones cibles se prêtant à une biopsie. Si une biopsie est effectuée dans la zone cible, il doit rester un minimum de 6 cNF pour une surveillance à long terme après la biopsie. Les participants doivent être prêts à subir des biopsies tumorales avant et pendant le traitement fournissant du tissu tumoral frais ; il ne devrait y avoir aucune contre-indication à la biopsie en série
5. Niveau de performance Karnofsky ≥ 80 %.

6. Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, telle que définie par les valeurs de laboratoire de dépistage suivantes :

   1. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500 cellules/µL ;
   2. Plaquettes ≥ 100 x 103/µL ;
   3. Hémoglobine ≥ 9,5 g/dL ;
   4. Albumine sérique ≥ 2,8 g/dL ;
   5. Clairance de la créatinine calculée au dépistage ≥ 60 ml/min (par formule Cockcroft-Gault) OU une créatinine sérique normale.
7. Le participant est disposé et capable de se conformer à tous les aspects du protocole
8. Capacité à comprendre et volonté de signer un ou plusieurs documents écrits de consentement éclairé.

9. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) ne doivent pas être enceintes ou allaiter pendant aucune partie de l'étude et doivent utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant la période d'étude et pendant 6 mois après la fin du traitement et s'engagent à ne pas donner d'ovules (ovules, ovocytes) à des fins de reproduction pendant l'étude et pendant une période de 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. L'investigateur doit évaluer l'efficacité de la méthode contraceptive par rapport à la première dose du traitement à l'étude (voir les méthodes approuvées de contrôle des naissances répertoriées ci-dessous).

   • Pour qu’une femme ne soit pas en âge de procréer, elle doit avoir ≥ 12 mois d’aménorrhée non induite par le traitement ou être chirurgicalement ou médicalement stérile.

   • WOCBP doit avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et un résultat de test de grossesse urinaire négatif lors de la visite de référence avant la première dose du traitement à l'étude.

     • L'enquêteur est responsable de l'examen des antécédents médicaux, des antécédents menstruels et de l'activité sexuelle récente pour diminuer le risque d'inclusion d'une femme ayant une grossesse précoce non détectée.

10. Les participants masculins sont éligibles pour participer s'ils acceptent ce qui suit pendant la période de traitement et pendant au moins 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude :

    • S'abstenir de donner du sperme

PLUS soit :

• S'abstenir de tout rapport hétérosexuel comme mode de vie préféré et habituel (abstinence à long terme et persistante) et accepter de rester abstinent jusqu'à 90 jours après le dernier traitement médicamenteux à l'étude ; OU
• Doit accepter d'utiliser un préservatif masculin lors de rapports sexuels avec un WOCBP et sa partenaire féminine doit utiliser l'une des méthodes de contrôle des naissances approuvées ci-dessous :

Les méthodes de contrôle des naissances approuvées pour cette étude sont :

• Abstinence totale
• Stérilisation masculine ou féminine (vasectomie chez les hommes ou ablation chirurgicale des ovaires ou de l'utérus chez les femmes)
• Les participants masculins non stérilisés à l'étude doivent utiliser un préservatif masculin et leur partenaire féminine doit utiliser l'une des méthodes ci-dessous :
• Les participantes non stérilisées à l’étude doivent utiliser l’une des méthodes hautement efficaces suivantes :

Méthodes contraceptives acceptables qui sont considérées comme très efficaces si elles entraînent un taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte :

• Contraceptif hormonal combiné (contenant des œstrogènes et des progestatifs) qui arrête la libération des ovules par l'ovaire (oral, intravaginal ou transdermique)
• Contraception hormonale uniquement progestative qui arrête la libération des ovules par l'ovaire (orale, injectable, implantable)
• Dispositif intra-utérin (DIU)
• Système de libération hormonale intra-utérine (SIU)
• Occlusion bilatérale des trompes ou ligature bilatérale des trompes

Critère d'exclusion:

1. Le participant a des valeurs de dépistage modifiées :

   1. valeur d'alanine transaminase (ALT) > 2,0 x limite supérieure de la normale (LSN) ;
   2. valeur de bilirubine totale > 1,5 x LSN (bilirubine isolée > 1,5 x LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %) ;
2. Le participant a des antécédents d'hypercalcémie associée à une tumeur maligne ;
3. Le participant présente un trouble parathyroïdien actif, une hyperphosphatémie au dépistage (phosphore sérique > 1 x LSN) ou un produit de calcium sérique (mg/dL) x phosphore sérique (mg/dL) > 70 au dépistage ;
4. Tout antécédent cliniquement significatif actif ou connu de maladie hépatique, ou d'anomalies hépatiques ou biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques) ;
5. La sérologie de l'hépatite sera testée lors du dépistage. Les participants qui sont positifs à l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ou aux anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage ne doivent pas être inscrits jusqu'à ce qu'un test plus approfondi avec les titres d'acide désoxyribonucléique (ADN) du virus de l'hépatite B (VHB) soit < 500 UI/mL ou Le test de réaction en chaîne par polymérase de l'acide ribonucléique (ARN) du VHC est négatif ;
6. Lymphome, leucémie ou toute tumeur maligne (y compris le gliome malin ou MPNST) au cours des 5 dernières années, à l'exception des carcinomes basocellulaires ou épithéliaux épidermoïdes de la peau qui ont été réséqués sans signe de maladie métastatique depuis 3 ans ;
7. Cancer du sein au cours des 3 dernières années ;

8. Gliome optique actif ou autre gliome de bas grade nécessitant un traitement par chimiothérapie ou radiothérapie.

   un. Les participants ne nécessitant pas de traitement sont éligibles. Les résultats ophtalmologiques secondaires à un gliome de longue date de la voie optique (comme une perte visuelle, une pâleur du nerf optique ou un strabisme) ou à une NP orbitotemporale de longue date (comme une perte visuelle, un strabisme) ne seront PAS considérés comme une anomalie significative aux fins de l'étude. étude;

9. Intervalle QT anormal corrigé par la formule de Fridericia (> 450 msec pour les participants masculins, > 470 msec pour les participantes féminines ou > 480 msec pour les participants présentant un bloc de branche connu), calculé à partir de lectures ECG en triple prises à environ 2 à 3 minutes d'intervalle et moyennées à Dépistage;
10. Le participant a présenté l'un des symptômes suivants dans les 6 mois (24 semaines) suivant la signature du consentement/assentiment éclairé : maladie cardiaque cliniquement significative, infarctus du myocarde, angine de poitrine sévère/instable, pontage aorto-coronarien/périphérique, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire ou symptomatique. embolie pulmonaire;
11. Une FEVG enregistrée < 55 % lors du dépistage ou dans les 3 ans suivant la signature du consentement/assentiment éclairé, OU a des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive ;

12. Participants ayant des antécédents ou des signes de pathologie rétinienne à l'examen ophtalmologique considéré comme un facteur de risque de rétinopathie séreuse centrale, d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou de dégénérescence maculaire néovasculaire. Les participants seront exclus de la participation à l'étude s'ils présentent l'un des facteurs de risque suivants d'OVR lors du dépistage :

    • Pression intraoculaire > 21 mmHg ;
    • Cholestérol sérique > 300 mg/dL ;
    • Triglycérides sériques > 300 mg/dL ;
    • Hyperglycémie (glycémie à jeun > 125 mg/dL ou glycémie aléatoire > 200 mg/dL) ;
    • Hypertension (TA ≥ 140/90 mm Hg)
13. Antécédents de glaucome ;
14. Antécédents connus de test d'anticorps anti-virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif ;
15. Syndrome de malabsorption connu ou affections gastro-intestinales préexistantes pouvant altérer l'absorption du mirdametinib (par exemple, pontage gastrique, bande abdominale ou autres procédures gastriques). L'administration de mirdametinib par sonde nasogastrique ou par sonde de gastrostomie n'est pas autorisée.
16. Précédemment traité avec un inhibiteur de MEK, notamment le mirdametinib (PD-0325901), et a dû arrêter le traitement en raison d'un événement indésirable.
17. Vous recevez actuellement un traitement avec un inhibiteur de MEK, y compris le mirdametinib (PD-0325901), ou traité avec un inhibiteur de MEK dans les 12 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
18. A reçu une radiothérapie dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude. Les participants qui ont reçu un rayonnement sur l'orbite à tout moment sont exclus.
19. Les femmes enceintes ou allaitantes ne peuvent pas prendre le médicament à l'étude.
20. Inscription actuelle ou participation antérieure à toute autre étude clinique (à l'exclusion des études observationnelles) dans les 28 jours suivant la première dose du traitement à l'étude.
21. Sensibilité connue au traitement de l'étude, ou à ses composants, ou à un médicament ou à une autre allergie qui pourrait compromettre la sécurité du sujet
22. Le participant reçoit une corticothérapie systémique (orale, inhalée, IV/SC) ou oculaire (à l'exception des participants présentant des déficiences endocriniennes qui sont autorisés à recevoir des doses physiologiques ou de stress de stéroïdes, si nécessaire) dans les 14 jours précédant la première dose de étudier le traitement;
23. Les participants sont exclus s'ils souffrent d'une maladie médicale ou d'une situation sociale grave et/ou incontrôlée, ce qui pourrait compromettre la participation à l'étude (par ex. diabète incontrôlé, hypertension non contrôlée, infection grave, malnutrition sévère, maladie hépatique ou rénale chronique, ulcération active du tractus gastro-intestinal supérieur, insuffisance cardiaque congestive, dépendance à une drogue ou à l'alcool, etc.).
24. Les participants reçoivent un traitement systémique d'un inducteur du pan-cytochrome 450 (CYP) tel que la rifampine ou le ritonavir dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Développement de médicaments et interactions médicamenteuses