神経線維腫症1型（NF1）および皮膚神経線維腫（cNF）の成人におけるミルダメチニブ単剤療法。 (Mirda)

包含基準:

1. NF12の診断基準を満たす
2. 18歳以上

3. 少なくとも 12 個の測定可能な cNF がある（測定可能な cNF が 6 個以上の 2 つのターゲット領域）

   ａ．測定可能は次のように定義されます。有柄でない（茎がない） ｉｉ． 関与していない皮膚に囲まれており、別のｃＮＦ病変に隣接していない ｉｉｉ． 最長直径が 0.5 cm 以上、高さが 0.5 cm 以上である iv． 12 個の cNF は 2 つのターゲット領域に存在する必要があります。 1 つのターゲット領域は背中に位置し、少なくとも 6 つの測定可能な cNF が必要です。 2 番目のターゲット領域は、少なくとも 6 cNF を持つ以下の身体領域のいずれかにあります。上肢。前胸壁、前腹壁。骨盤部/臀部;下肢。

4. 参加者は、研究指定の 2 つの標的領域内、または生検に適した標的領域の外側に位置する適格基準を満たす cNF を持っていなければなりません。 標的領域内で生検が行われる場合、生検後の長期監視のために少なくとも 6 個の cNF が残存する必要があります。 参加者は、新鮮な腫瘍組織を提供する治療前および治療中の腫瘍生検を受ける意欲がなければなりません。連続生検には禁忌があってはなりません
5. Karnofsky パフォーマンス レベル ≥ 80%。

6. 以下のスクリーニング検査値によって定義される適切な臓器および骨髄機能:

   1. 絶対好中球数 ≥ 1500 細胞/μL;
   2. 血小板 ≥ 100 x 103/μL;
   3. ヘモグロビン ≥ 9.5 g/dL;
   4. 血清アルブミン ≥ 2.8 g/dL;
   5. スクリーニング ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gault 式による) または正常な血清クレアチニンで計算されたクレアチニン クリアランス。
7. 参加者はプロトコルのあらゆる側面に喜んで従うことができます。
8. 書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。

9. 妊娠の可能性のある女性（WOCBP）は、研究期間中いかなる期間でも妊娠または授乳中ではなく、研究期間中および治療終了後6か月間は妊娠を避けるための適切な方法を使用し、卵子（卵子、卵母細胞）を提供しないことに同意する必要があります。研究期間中および研究治療の最後の投与後6か月間、生殖を目的として投与されます。 治験責任医師は、治験治療の初回投与量との関連で避妊法の有効性を評価する必要があります（以下にリストされている承認された避妊方法を参照）。

   • 女性が妊娠の可能性がないと判断されるためには、治療によらない無月経が 12 か月以上続くか、外科的または医学的に不妊である必要があります。

   • WOCBP は、スクリーニング時に血清妊娠検査結果が陰性であり、治験治療の初回投与前のベースライン来院時に尿妊娠検査結果が陰性でなければなりません。

     • 調査員は、早期に妊娠が発見されていない女性が含まれるリスクを減らすために、病歴、月経歴、最近の性行為を調査する責任があります。

10. 男性参加者は、治療期間中および治験治療の最後の投与後少なくとも90日間、以下に同意する場合に参加資格があります。

    • 精子の提供を控える

さらに次のいずれかを追加します:

• 希望する通常のライフスタイルとして異性間性交を控え（長期かつ持続的に禁欲する）、最後の治験薬治療後90日まで禁欲を続けることに同意する。または
• WOCBP と性交する場合は男性用コンドームを使用することに同意する必要があり、その女性パートナーは以下の承認された避妊方法のいずれかを使用する必要があります。

この研究で承認された避妊方法は次のとおりです。

• 完全な禁欲
• 男性または女性の不妊手術（男性の場合は精管切除術、女性の場合は卵巣または子宮の外科的除去）
• 未滅菌の男性研究参加者は男性用コンドームを使用し、女性パートナーは以下のいずれかの方法を使用する必要があります。
• 不妊手術を受けていない女性の研究参加者は、以下に挙げる非常に効果的な方法のいずれかを使用する必要があります。

一貫して正しく使用された場合に失敗率が年間 1% 未満であれば、非常に効果的であると考えられる許容可能な避妊方法:

• 卵巣からの卵子の放出を止める複合型（エストロゲンとプロゲストーゲンを含む）ホルモン避妊薬（経口、膣内、または経皮）
• 卵巣からの卵子の放出を止めるプロゲストゲンのみのホルモン避妊薬（経口、注射、移植）
• 子宮内避妊具 (IUD)
• 子宮内ホルモン放出システム (IUS)
• 両側卵管閉塞または両側卵管結紮

除外基準:

1. 参加者のスクリーニング値が変更されました:

   1. アラニントランスアミナーゼ（ALT）値 > 2.0 x 正常値の上限（ULN）;
   2. 総ビリルビン値 > 1.5 x ULN (ビリルビンが分画され、直接ビリルビン < 35% の場合、分離ビリルビン > 1.5 x ULN は許容されます)。
2. 参加者には悪性腫瘍に関連した高カルシウム血症の病歴がある。
3. 参加者は活動性副甲状腺疾患、スクリーニング時の高リン血症（血清リン > 1 x ULN）、またはスクリーニング時の血清カルシウム（mg/dL）×血清リン（mg/dL）積 > 70 を患っている。
4. -臨床的に重要な活動性または既知の肝疾患の病歴、または既知の肝臓または胆管の異常（ギルバート症候群または無症候性胆石を除く）。
5. 肝炎血清学はスクリーニング時に検査されます。 スクリーニング時にB型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性またはC型肝炎ウイルス（HCV）抗体陽性の参加者は、B型肝炎ウイルス（HBV）デオキシリボ核酸（DNA）力価によるさらなる確定検査が500 IU/mL未満であるか、またはHCV リボ核酸 (RNA) ポリメラーゼ連鎖反応検査は陰性です。
6. 過去5年以内のリンパ腫、白血病、または悪性腫瘍（悪性神経膠腫またはMPNSTを含む）。ただし、3年間転移性疾患の証拠がなく切除された皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌を除く。
7. 過去3年以内の乳がん。

8. 活動性視神経膠腫または化学療法または放射線療法による治療を必要とするその他の低悪性度神経膠腫。

   ａ．治療を必要としない参加者が対象となります。 長期にわたる視神経膠腫（視力喪失、視神経蒼白または斜視など）または長期にわたる眼窩側頭神経障害（視力喪失、斜視など）に続発する眼科所見は、本目的では重大な異常とはみなされません。勉強;

9. フリデリシアの公式によって補正された異常な QT 間隔（男性参加者では > 450 ミリ秒、女性参加者では > 470 ミリ秒、または既知の脚ブロックのある参加者では > 480 ミリ秒）。約 2 ～ 3 分間隔で取得した 3 回の ECG 読み取り値から計算され、平均化されます。ふるい分け;
10. 参加者は、インフォームドコンセント/同意への署名から6か月（24週間）以内に以下のいずれかを経験している：臨床的に重大な心疾患、心筋梗塞、重度/不安定狭心症、冠動脈/末梢動脈バイパス移植、脳血管障害、一過性脳虚血発作、または症候性肺塞栓症;
11. スクリーニング時またはインフォームドコンセント/同意への署名後3年以内に記録されたLVEF < 55%、またはうっ血性心不全の病歴がある。

12. 眼科検査で中心性漿液性網膜症、網膜静脈閉塞症（RVO）、血管新生黄斑変性症の危険因子と考えられる網膜病理の既往歴またはその証拠のある参加者。 スクリーニング時に以下の RVO の危険因子のいずれかがある場合、参加者は研究への参加から除外されます。

    • 眼圧 > 21 mmHg;
    • 血清コレステロール > 300 mg/dL;
    • 血清トリグリセリド > 300 mg/dL;
    • 高血糖（空腹時血糖値 > 125 mg/dL、またはランダム血糖値 > 200 mg/dL）。
    • 高血圧（血圧≧140/90mmHg）
13. 緑内障の病歴;
14. ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 抗体検査陽性の既知の病歴;
15. -ミルダメチニブの吸収を損なう可能性のある既知の吸収不良症候群または既存の胃腸疾患（例、胃バイパス、ラップバンド、またはその他の胃処置）。 経鼻胃チューブまたは胃瘻チューブを介したミルダメチニブの投与は許可されていません。
16. 以前はミルダメチニブ（PD-0325901）などのMEK阻害剤で治療を受けていましたが、有害事象のため治療を中止する必要がありました。
17. 現在ミルダメチニブ（PD-0325901）を含むMEK阻害剤による治療を受けている、または治験治療の初回投与前の12か月以内にMEK阻害剤による治療を受けている。
18. -治験治療の初回投与前の6か月以内に放射線療法を受けた。 いつでも軌道上で放射線を受けた参加者は除外されます。
19. 妊娠中または授乳中の女性は治験薬を服用できません。
20. -治験治療の初回投与から28日以内の他の臨床研究（観察研究を除く）への現在の登録または過去の参加。
21. -被験者の安全性を損なう可能性のある治験治療またはその成分、または薬物またはその他のアレルギーに対する既知の感受性
22. 参加者は、グルココルチコイドの初回投与前の14日以内に、全身（経口、吸入、IV/SC）または眼科のグルココルチコイド療法（必要に応じてステロイドの生理的またはストレス用量の投与が許可されている内分泌欠乏症の参加者を除く）を受けている。治療を研究する。
23. 参加者が重篤な、および/または制御されていない医学的疾患や社会的状況を抱えている場合、研究への参加を損なう可能性がある場合（例: 病気など）は除外されます。 管理されていない糖尿病、管理されていない高血圧、重度の感染症、重度の栄養失調、慢性肝臓または腎臓疾患、活動性の上部消化管潰瘍、うっ血性心不全、薬物またはアルコール依存症など）。
24. 参加者は、治験治療の初回投与前の14日以内に、リファンピンまたはリトナビルなどのパンシトクロム450（CYP）誘導剤による全身治療を受けている 医薬品開発と薬物相互作用