Mirdametinib monoterapi hos voksne med nevrofibromatose 1 (NF1) og kutane nevrofibromer (cNF). (Mirda)

Inklusjonskriterier:

1. Oppfyll diagnosekriteriene for NF12
2. ≥ 18 år

3. Ha minimum 12 målbare cNF (2 målområder på ≥6 målbare cNF)

   en. Målbare er definert som: i. ikke-pedunkulert (ingen stilk) ii. omgitt av uinvolvert hud og ikke ved siden av en annen cNF-lesjon iii. måler ≥ 0,5 cm i den lengste diameteren og ≥ 0,5 cm i høyden iv. 12 cNF må være lokalisert i to målområder. Ett målområde må være plassert på baksiden og må ha minst 6 målbare cNF. Det andre målområdet kan være i en av følgende kroppsregioner med minst 6 cNF: hode og nakke; øvre ekstremiteter; fremre brystvegg, fremre bukvegg; bekkenregion/glutealregion; nedre ekstremiteter.

4. Deltakerne må ha cNF som oppfyller kvalifikasjonskriteriene lokalisert innenfor de to studieutpekte målområdene eller utenfor målområdene som er mottakelige for biopsi. Hvis biopsi tas innenfor målområdet, må det være minimum 6 cNF igjen for langtidsovervåking etter biopsi. Deltakerne må være villige til å gjennomgå tumorbiopsier før og under behandling som gir friskt tumorvev; det skal ikke være kontraindikasjon for seriell biopsi
5. Karnofsky ytelsesnivå på ≥ 80 %.

6. Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon som definert av følgende screeninglaboratorieverdier:

   1. Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500 celler/µL;
   2. Blodplater ≥ 100 x 103/µL;
   3. Hemoglobin ≥ 9,5 g/dL;
   4. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL;
   5. Beregnet kreatininclearance ved screening ≥ 60 mL/min (ved Cockcroft-Gault-formel) ELLER et normalt serumkreatinin.
7. Deltakeren er villig og i stand til å overholde alle aspekter av protokollen
8. Evne til å forstå og vilje til å signere skriftlig(e) informert samtykkedokument(er).

9. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ikke være gravide eller ammende under noen del av studien og må bruke en adekvat metode for å unngå graviditet i løpet av studieperioden og i 6 måneder etter avsluttet behandling og samtykker i å ikke donere egg (egg, oocytter) med det formål å reproduksjon under studien og i en periode på 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Utforskeren bør evaluere effektiviteten av prevensjonsmetoden i forhold til den første dosen av studiebehandlingen (se de godkjente prevensjonsmetodene oppført nedenfor).

   • For at en kvinne skal kunne fastslås at hun ikke er i fertil alder, må hun ha ≥ 12 måneder med ikke-terapi-indusert amenoré eller være kirurgisk eller medisinsk steril.

   • WOCBP må ha et negativt serumgraviditetstestresultat ved screening og et negativt uringraviditetstestresultat ved baseline-besøket før den første dosen av studiebehandlingen.

     • Etterforskeren er ansvarlig for gjennomgang av sykehistorie, menstruasjonshistorie og nylig seksuell aktivitet for å redusere risikoen for inkludering av en kvinne med en tidlig uoppdaget graviditet.

10. Mannlige deltakere er kvalifisert til å delta hvis de samtykker i følgende i løpet av behandlingsperioden og i minst 90 dager etter siste dose av studiebehandlingen:

    • Avstå fra å donere sæd

PLUSS enten:

• Være avholdende fra heteroseksuelle samleie som deres foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på langsiktig og vedvarende basis) og godta å forbli avholdende inntil 90 dager etter den siste studiemedikamentelle behandlingen; ELLER
• Må godta å bruke en mannlig kondom når du har samleie med en WOCBP og deres kvinnelige partner må bruke en av de godkjente prevensjonsmetodene nedenfor:

Godkjente prevensjonsmetoder for denne studien er:

• Total avholdenhet
• Mannlig eller kvinnelig sterilisering (vasektomi hos menn eller kirurgisk fjerning av eggstokker eller livmor hos kvinner)
• Usteriliserte mannlige studiedeltakere må bruke et mannlig kondom og deres kvinnelige partner må bruke en av metodene nedenfor:
• Usteriliserte kvinnelige studiedeltakere må bruke en av følgende svært effektive metoder som er oppført nedenfor:

Akseptable prevensjonsmetoder som anses som svært effektive hvis de resulterer i en feilrate på mindre enn 1 % per år når de brukes konsekvent og riktig:

• Kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonelt prevensjonsmiddel som stopper frigjøringen av egg fra eggstokken (oralt, intravaginalt eller transdermalt)
• Hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen som stopper frigjøringen av egg fra eggstokken (oral, injiserbar, implanterbar)
• Intrauterin enhet (IUD)
• Intrauterint hormonfrigjørende system (IUS)
• Bilateral tubal okklusjon eller bilateral tubal ligering

Ekskluderingskriterier:

1. Deltakeren har endrede screeningsverdier:

   1. alanintransaminase (ALT) verdi på > 2,0 x øvre normalgrense (ULN);
   2. total bilirubinverdi på > 1,5 x ULN (isolert bilirubin > 1,5 x ULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin < 35 %);
2. Deltakeren har en historie med malignitetsassosiert hyperkalsemi;
3. Deltakeren har en aktiv parathyreoidealidelse, hyperfosfatemi ved screening (serumfosfor > 1 x ULN), eller serumkalsium (mg/dL) x serumfosfor (mg/dL) produkt > 70 ved screening;
4. Enhver klinisk signifikant aktiv eller kjent historie med leversykdom, eller kjente lever- eller galleavvik (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallesteiner);
5. Hepatittserologi vil bli testet ved Screening. Deltakere som er hepatitt B-overflateantigen (HBsAg)-positive eller hepatitt C-virus (HCV)-antistoff-positive ved screening, må ikke registreres før ytterligere sikker testing med hepatitt B-virus (HBV) deoksyribonukleinsyre (DNA) titere er < 500 IE/ml eller HCV-ribonukleinsyre (RNA) polymerasekjedereaksjonstest er negativ;
6. Lymfom, leukemi eller en hvilken som helst malignitet (inkludert ondartet gliom eller MPNST) i løpet av de siste 5 årene med unntak av basalcelle- eller plateepitelkarsinomer i huden som har blitt resekert uten tegn på metastatisk sykdom i 3 år;
7. Brystkreft i løpet av de siste 3 årene;

8. Aktivt optisk gliom eller annet lavgradig gliom som krever behandling med kjemoterapi eller strålebehandling.

   en. Deltakere som ikke trenger behandling er kvalifisert. Oftalmologiske funn sekundært til langvarig optisk veigliom (som synstap, blekhet i synsnerven eller skjeling) eller langvarig orbito-temporal PN (som synstap, skjeling) vil IKKE bli ansett som en signifikant abnormitet i forbindelse med studere;

9. Unormalt QT-intervall korrigert med Fridericias formel (> 450 msek for mannlige deltakere, > 470 msek for kvinnelige deltakere, eller > 480 msek for deltakere med kjent grenblokk), beregnet fra triplikat EKG-avlesninger tatt med ca. 2 til 3 minutters mellomrom og gjennomsnittlig kl. Screening;
10. Deltakeren har opplevd noe av følgende innen 6 måneder (24 uker) etter å ha signert informert samtykke/samtykke: klinisk signifikant hjertesykdom, hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina, koronar/perifer arterie bypass graft, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskemisk angrep eller symptomatisk lungeemboli;
11. En registrert LVEF < 55 % ved screening eller innen 3 år etter signering av informert samtykke/samtykke, ELLER har en historie med kongestiv hjertesvikt;

12. Deltakere med en historie med, eller bevis på, retinal patologi ved oftalmologisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for sentral serøs retinopati, retinal veneokklusjon (RVO) eller neovaskulær makuladegenerasjon. Deltakere vil bli ekskludert fra studiedeltakelse hvis de har noen av følgende risikofaktorer for RVO ved screening:

    • Intraokulært trykk > 21 mmHg;
    • Serumkolesterol > 300 mg/dL;
    • Serumtriglyserider > 300 mg/dL;
    • Hyperglykemi (fastende blodsukker > 125 mg/dL eller tilfeldig blodsukker > 200 mg/dL);
    • Hypertensjon (BP ≥ 140/90 mm Hg)
13. Historie om glaukom;
14. Kjent historie med en positiv antistofftest for humant immunsviktvirus (HIV);
15. Kjent malabsorpsjonssyndrom eller eksisterende gastrointestinale tilstander som kan svekke absorpsjonen av mirdametinib (f.eks. gastrisk bypass, lapbånd eller andre gastriske prosedyrer). Levering av mirdametinib via nasogastrisk sonde eller gastrostomisonde er ikke tillatt.
16. Tidligere behandlet med MEK-hemmer inkludert mirdametinib (PD-0325901) og måtte stoppe behandlingen på grunn av bivirkning.
17. Mottar for tiden terapi med en MEK-hemmer som inkluderer mirdametinib (PD-0325901) eller behandlet med en MEK-hemmer i løpet av 12 måneder før første dose av studiebehandlingen.
18. Mottok strålebehandling innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen. Deltakere som til enhver tid har mottatt stråling til banen er ekskludert.
19. Gravide eller ammende kvinner kan ikke ta studiemedisin.
20. Nåværende påmelding eller tidligere deltakelse i andre kliniske studier (unntatt observasjonsstudier) innen 28 dager etter første dose av studiebehandlingen.
21. Kjent følsomhet overfor studiebehandlingen, eller komponenter derav, eller medikament eller annen allergi som kan kompromittere sikkerheten til forsøkspersonen
22. Deltakeren mottar systemisk (oral, inhalert, IV/SC) eller okulær glukokortikoidbehandling (med unntak av deltakere med endokrine mangler som får lov til å motta fysiologiske eller stressdoser av steroider, om nødvendig) innen 14 dager før første dose av studiebehandling;
23. Deltakere ekskluderes hvis de har alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk sykdom eller sosial situasjon, som kan kompromittere deltakelse i studien (f. ukontrollert diabetes, ukontrollert hypertensjon, alvorlig infeksjon, alvorlig underernæring, kronisk lever- eller nyresykdom, aktiv sårdannelse i øvre GI-kanal, kongestiv hjertesvikt, narkotika- eller alkoholavhengighet, etc.).
24. Deltakerne mottar systemisk behandling av en pan-cytokrom 450 (CYP) induktorer som rifampin eller ritonavir innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen Medikamentutvikling og legemiddelinteraksjoner