Mirdametinib-monotherapie bij volwassenen met neurofibromatose 1 (NF1) en cutane neurofibromen (cNF). (Mirda)

Inclusiecriteria:

1. Voldoe aan de diagnostische criteria voor NF12
2. ≥ 18 jaar oud

3. Minimaal 12 meetbare cNF hebben (2 doelgebieden van ≥6 meetbare cNF)

   A. Meetbaar wordt gedefinieerd als: i. niet-gesteeld (geen steel) ii. omgeven door niet-aangedane huid en niet grenzend aan een andere cNF-laesie iii. met een diameter van ≥ 0,5 cm in de langste diameter en een hoogte van ≥ 0,5 cm iv. de 12 cNF moet zich in twee doelgebieden bevinden. Eén doelgebied moet zich op de rug bevinden en moet minimaal 6 meetbare cNF hebben. Het tweede doelgebied kan zich in een van de volgende lichaamsgebieden bevinden met ten minste 6 cNF: hoofd en nek; bovenste ledematen; voorste borstwand, voorste buikwand; bekkengebied/gluteale regio; onderste ledematen.

4. Deelnemers moeten cNF hebben die voldoet aan de geschiktheidscriteria en zich bevinden binnen de twee door de studie aangewezen doelgebieden of buiten de doelgebieden die vatbaar zijn voor biopsie. Als er binnen het doelgebied een biopsie wordt genomen, moet er na de biopsie minimaal 6 cNF overblijven voor langetermijnbewaking. Deelnemers moeten bereid zijn tumorbiopten vóór en tijdens de behandeling te ondergaan, waardoor vers tumorweefsel wordt verkregen; er mag geen contra-indicatie zijn voor een seriële biopsie
5. Karnofsky-prestatieniveau van ≥ 80%.

6. Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals gedefinieerd door de volgende screeninglaboratoriumwaarden:

   1. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1500 cellen/μl;
   2. Bloedplaatjes ≥ 100 x 103/μl;
   3. Hemoglobine ≥ 9,5 g/dl;
   4. Serumalbumine ≥ 2,8 g/dl;
   5. Berekende creatinineklaring bij screening ≥ 60 ml/min (volgens de Cockcroft-Gault-formule) OF een normaal serumcreatinine.
7. Deelnemer is bereid en in staat om aan alle aspecten van het protocol te voldoen
8. Vermogen om schriftelijke geïnformeerde toestemmingsdocumenten te begrijpen en bereid te ondertekenen.

9. Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) mogen tijdens geen enkel deel van het onderzoek zwanger zijn of borstvoeding geven en moeten een adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens de onderzoeksperiode en gedurende 6 maanden na het einde van de behandeling, en gaan ermee akkoord geen eicellen (eicellen, eicellen) te doneren. met het oog op reproductie tijdens het onderzoek en gedurende een periode van 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksbehandeling. De onderzoeker moet de effectiviteit van de anticonceptiemethode beoordelen in relatie tot de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (zie de hieronder opgesomde Goedgekeurde methoden voor anticonceptie).

   • Om vast te stellen dat een vrouw niet in de vruchtbare leeftijd is, moet zij ≥ 12 maanden niet door therapie geïnduceerde amenorroe hebben of chirurgisch of medisch steriel zijn.

   • WOCBP moet een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben bij de screening en een negatief urinezwangerschapstestresultaat bij het baselinebezoek voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

     • De onderzoeker is verantwoordelijk voor het beoordelen van de medische voorgeschiedenis, de menstruatiegeschiedenis en recente seksuele activiteit om het risico op opname van een vrouw met een vroege, onopgemerkte zwangerschap te verkleinen.

10. Mannelijke deelnemers komen in aanmerking voor deelname als zij tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling akkoord gaan met het volgende:

    • Onthoud het doneren van sperma

PLUS ofwel:

• Zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap als hun geprefereerde en gebruikelijke levensstijl (onthouden op een lange termijn en aanhoudende basis) en ermee instemmen onthouding te blijven tot 90 dagen na de laatste behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel; OF
• Moeten ermee instemmen een mannelijk condoom te gebruiken bij geslachtsgemeenschap met een WOCBP en hun vrouwelijke partner moet een van de onderstaande goedgekeurde anticonceptiemethoden gebruiken:

Goedgekeurde anticonceptiemethoden voor dit onderzoek zijn:

• Totale onthouding
• Mannelijke of vrouwelijke sterilisatie (vasectomie bij mannen of chirurgische verwijdering van eierstokken of baarmoeder bij vrouwen)
• Niet-gesteriliseerde mannelijke deelnemers aan het onderzoek moeten een mannelijk condoom gebruiken en hun vrouwelijke partner moet een van de onderstaande methoden gebruiken:
• Niet-gesteriliseerde vrouwelijke onderzoeksdeelnemers moeten een van de volgende zeer effectieve methoden gebruiken die hieronder worden vermeld:

Aanvaardbare anticonceptiemethoden die als zeer effectief worden beschouwd als ze bij consistent en correct gebruik resulteren in een mislukkingspercentage van minder dan 1% per jaar:

• Gecombineerd (oestrogeen- en progestageenbevattend) hormonaal anticonceptivum dat het vrijkomen van eicellen uit de eierstokken stopt (oraal, intravaginaal of transdermaal)
• Hormonale anticonceptie met alleen progestageen die het vrijkomen van eicellen uit de eierstokken stopt (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar)
• Spiraaltje (spiraaltje)
• Intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS)
• Bilaterale occlusie van de eileiders of bilaterale afbinding van de eileiders

Uitsluitingscriteria:

1. Deelnemer heeft gewijzigde screeningswaarden:

   1. alaninetransaminase (ALT)-waarde van > 2,0 x bovengrens van normaal (ULN);
   2. totale bilirubinewaarde van > 1,5 x ULN (geïsoleerd bilirubine > 1,5 x ULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine < 35%);
2. Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van maligniteit-geassocieerde hypercalciëmie;
3. Deelnemer heeft een actieve bijschildklieraandoening, hyperfosfatemie bij screening (serumfosfor > 1 x ULN), of serumcalcium (mg/dl) x serumfosfor (mg/dl) product > 70 bij screening;
4. Elke klinisch significante actieve of bekende voorgeschiedenis van leverziekte, of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het Gilbert-syndroom of asymptomatische galstenen);
5. Bij screening wordt de hepatitis-serologie getest. Deelnemers die bij de screening hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)-positief of hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam-positief zijn, mogen niet worden ingeschreven totdat verder definitief testen met het hepatitis B-virus (HBV) deoxyribonucleïnezuur (DNA)-titers < 500 IE/ml is of HCV-ribonucleïnezuur (RNA)-polymerasekettingreactietest is negatief;
6. Lymfoom, leukemie of enige maligniteit (inclusief kwaadaardig glioom of MPNST) in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van basaalcel- of plaveiselepitheelcarcinomen van de huid die zijn gereseceerd zonder bewijs van metastatische ziekte gedurende 3 jaar;
7. Borstkanker in de afgelopen 3 jaar;

8. Actief optisch glioom of ander laaggradig glioom dat behandeling met chemotherapie of bestraling vereist.

   A. Deelnemers die geen behandeling nodig hebben, komen in aanmerking. Oftalmologische bevindingen die secundair zijn aan langdurig bestaand glioom van de optische baan (zoals verlies van gezichtsvermogen, bleekheid van de oogzenuw of scheelzien) of langdurige orbito-temporale PN (zoals verlies van gezichtsvermogen, scheelzien) worden NIET als een significante afwijking beschouwd in het kader van de studie;

9. Abnormaal QT-interval gecorrigeerd door de formule van Fridericia (> 450 msec voor mannelijke deelnemers, > 470 msec voor vrouwelijke deelnemers, of > 480 msec voor deelnemers met een bekend bundeltakblok), berekend op basis van drievoudige ECG-metingen met een tussenpoos van ongeveer 2 tot 3 minuten en gemiddeld op Screening;
10. De deelnemer heeft binnen 6 maanden (24 weken) na ondertekening van de geïnformeerde toestemming/instemming een van de volgende zaken ervaren: klinisch significante hartziekte, myocardinfarct, ernstige/instabiele angina, coronaire/perifere arterie-bypass-transplantaat, cerebrovasculair accident, TIA, of symptomatische longembolie;
11. Een geregistreerde LVEF < 55% bij screening of binnen 3 jaar na ondertekening van geïnformeerde toestemming/instemming, OF een voorgeschiedenis heeft van congestief hartfalen;

12. Deelnemers met een voorgeschiedenis van, of bewijs van, retinale pathologie bij oftalmologisch onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor centrale sereuze retinopathie, retinale veneuze occlusie (RVO) of neovasculaire maculaire degeneratie. Deelnemers worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek als zij een van de volgende risicofactoren hebben voor RVO bij screening:

    • Intraoculaire druk > 21 mmHg;
    • Serumcholesterol > 300 mg/dl;
    • Serumtriglyceriden > 300 mg/dl;
    • Hyperglykemie (nuchtere bloedglucose > 125 mg/dl of willekeurige bloedglucose > 200 mg/dl);
    • Hypertensie (BP ≥ 140/90 mm Hg)
13. Geschiedenis van glaucoom;
14. Bekende voorgeschiedenis van een positieve antilichaamtest op het humaan immunodeficiëntievirus (HIV);
15. Bekend malabsorptiesyndroom of reeds bestaande gastro-intestinale aandoeningen die de absorptie van mirdametinib kunnen belemmeren (bijv. maagbypass, lapband of andere maagprocedures). Toediening van mirdametinib via een neus-maagsonde of gastrostomiesonde is niet toegestaan.
16. Eerder behandeld met een MEK-remmer, waaronder mirdametinib (PD-0325901), en moest de behandeling stopzetten vanwege een bijwerking.
17. Momenteel behandeld met een MEK-remmer waaronder mirdametinib (PD-0325901) of behandeld met een MEK-remmer in de 12 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
18. Radiotherapie ontvangen binnen de 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Deelnemers die op enig moment straling in de baan hebben ontvangen, zijn uitgesloten.
19. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven mogen het onderzoeksgeneesmiddel niet gebruiken.
20. Huidige inschrijving of eerdere deelname aan een ander klinisch onderzoek (met uitzondering van observationele onderzoeken) binnen 28 dagen na de eerste dosis onderzoeksbehandeling.
21. Bekende gevoeligheid voor de onderzoeksbehandeling, of componenten daarvan, of medicijn- of andere allergie die de veiligheid van de proefpersoon in gevaar zou kunnen brengen
22. De deelnemer krijgt systemische (oraal, geïnhaleerd, of IV/SC) of oculaire glucocorticoïdtherapie (met uitzondering van deelnemers met endocriene tekortkomingen die, indien nodig, fysiologische of stressdoses steroïden mogen krijgen) binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studie behandeling;
23. Deelnemers worden uitgesloten als ze een ernstige en/of ongecontroleerde medische ziekte of sociale situatie hebben, die deelname aan het onderzoek in gevaar zou kunnen brengen (bijv. ongecontroleerde diabetes, ongecontroleerde hypertensie, ernstige infectie, ernstige ondervoeding, chronische lever- of nierziekte, actieve ulceratie van het bovenste maagdarmkanaal, congestief hartfalen, drugs- of alcoholverslaving, enz.).
24. De deelnemer krijgt binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een systemische behandeling met pan-cytochrom 450 (CYP)-inductoren, zoals rifampicine of ritonavir. Geneesmiddelontwikkeling en geneesmiddelinteracties