Monoterapie mirdametinibem u dospělých s neurofibromatózou 1 (NF1) a kožními neurofibromy (cNF). (Mirda)

Kritéria pro zařazení:

1. Splňte diagnostická kritéria pro NF12
2. ≥ 18 let

3. Mít minimálně 12 měřitelných cNF (2 cílové oblasti ≥6 měřitelných cNF)

   A. Měřitelné je definováno jako: i. nestopkaté (bez stopky) ii. obklopený nepostiženou kůží a nesousedící s jinou cNF lézí iii. měřící ≥ 0,5 cm v nejdelším průměru a ≥ 0,5 cm na výšku iv. 12 cNF musí být umístěno ve dvou cílových oblastech. Jedna cílová oblast musí být umístěna na zádech a musí mít alespoň 6 měřitelných cNF. Druhá cílová oblast může být v kterékoli z následujících oblastí těla s alespoň 6 cNF: hlava a krk; horní končetiny; přední stěna hrudníku, přední stěna břišní; pánevní oblast/gluteální oblast; dolních končetin.

4. Účastníci musí mít cNF, který splňuje kritéria způsobilosti, umístěný ve dvou cílových oblastech určených pro studii nebo mimo cílové oblasti vhodné pro biopsii. Pokud je biopsie odebrána v cílové oblasti, musí zůstat minimálně 6 cNF pro dlouhodobý dohled po biopsii. Účastníci musí být ochotni podstoupit biopsii nádoru před léčbou a během léčby poskytující čerstvou nádorovou tkáň; sériová biopsie by neměla být kontraindikována
5. Úroveň výkonu podle Karnofsky ≥ 80 %.

6. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definována následujícími screeningovými laboratorními hodnotami:

   1. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500 buněk/µl;
   2. krevní destičky ≥ 100 x 103/ul;
   3. Hemoglobin ≥ 9,5 g/dl;
   4. sérový albumin ≥ 2,8 g/dl;
   5. Vypočtená clearance kreatininu při screeningu ≥ 60 ml/min (podle Cockcroft-Gaultova vzorce) NEBO normální sérový kreatinin.
7. Účastník je ochoten a schopen dodržovat všechny aspekty protokolu
8. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas (dokumenty).

9. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) nesmějí být těhotné ani kojit během žádné části studie a musí používat vhodnou metodu, aby se vyhnuly otěhotnění během období studie a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby, a souhlasí s tím, že nebudou darovat vajíčka (vajíčka, oocyty) za účelem reprodukce během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Zkoušející by měl vyhodnotit účinnost antikoncepční metody ve vztahu k první dávce studijní léčby (viz Schválené metody antikoncepce uvedené níže).

   • Aby bylo zjištěno, že žena není v plodném věku, musí mít ≥ 12 měsíců amenoreu neindukovanou terapií nebo být chirurgicky nebo lékařsky sterilní.

   • WOCBP musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru při screeningu a negativní výsledek těhotenského testu v moči při základní návštěvě před první dávkou studijní léčby.

     • Zkoušející je odpovědný za přezkoumání anamnézy, menstruační anamnézy a nedávné sexuální aktivity, aby se snížilo riziko zařazení ženy s časným nezjištěným těhotenstvím.

10. Mužští účastníci se mohou zúčastnit, pokud během období léčby a alespoň 90 dní po poslední dávce studijní léčby souhlasí s následujícím:

    • Vyvarujte se darování spermatu

PLUS buď:

• Zdržovat se heterosexuálního styku jako svého preferovaného a obvyklého životního stylu (abstinovat dlouhodobě a trvale) a souhlasit s tím, že zůstanete abstinenti do 90 dnů po poslední léčbě drogami ve studii; NEBO
• Musí souhlasit s použitím mužského kondomu při pohlavním styku s WOCBP a jejich partnerka musí používat jednu z níže uvedených schválených metod antikoncepce:

Schválené metody antikoncepce pro tuto studii jsou:

• Totální abstinence
• Mužská nebo ženská sterilizace (vazektomie u mužů nebo chirurgické odstranění vaječníků nebo dělohy u žen)
• Nesterilizovaní účastníci mužské studie musí používat mužský kondom a jejich partnerka musí používat jednu z níže uvedených metod:
• Nesterilizované účastnice studie musí použít jednu z následujících vysoce účinných metod uvedených níže:

Přijatelné metody kontroly porodnosti, které jsou považovány za vysoce účinné, pokud mají za následek míru selhání nižší než 1 % ročně, jsou-li používány důsledně a správně:

• Kombinovaná hormonální antikoncepce (obsahující estrogen a gestagen), která zastavuje uvolňování vajíček z vaječníků (perorální, intravaginální nebo transdermální)
• Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen, která zastavuje uvolňování vajíček z vaječníků (perorální, injekční, implantovatelná)
• Nitroděložní tělísko (IUD)
• Intrauterinní hormonální systém (IUS)
• Bilaterální tubární okluze nebo bilaterální tubární ligace

Kritéria vyloučení:

1. Účastník má změněné hodnoty screeningu:

   1. hodnota alanintransaminázy (ALT) > 2,0 x horní hranice normálu (ULN);
   2. hodnota celkového bilirubinu > 1,5 x ULN (izolovaný bilirubin > 1,5 x ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin < 35 %);
2. Účastník má v anamnéze hyperkalcémii spojenou s malignitou;
3. Účastník má aktivní poruchu příštítných tělísek, hyperfosfatemii při screeningu (sérový fosfor > 1 x ULN) nebo sérový vápník (mg/dL) x sérový fosfor (mg/dl) > 70 při screeningu;
4. Jakékoli klinicky významné aktivní nebo známé onemocnění jater v anamnéze nebo známé abnormality jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů);
5. Sérologie hepatitidy bude testována na screeningu. Účastníci, kteří jsou při screeningu pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV), nesmí být zapsáni, dokud další definitivní testování s titry deoxyribonukleové kyseliny (DNA) viru hepatitidy B (HBV) nebude < 500 IU/ml nebo Test polymerázové řetězové reakce HCV ribonukleové kyseliny (RNA) je negativní;
6. Lymfom, leukémie nebo jakákoli malignita (včetně maligního gliomu nebo MPNST) během posledních 5 let s výjimkou bazaliomů nebo karcinomů dlaždicového epitelu kůže, které byly resekovány bez známek metastatického onemocnění po dobu 3 let;
7. rakovina prsu během posledních 3 let;

8. Aktivní optický gliom nebo jiný gliom nízkého stupně vyžadující léčbu chemoterapií nebo radiační terapií.

   A. Účastníci, kteří nevyžadují léčbu, jsou způsobilí. Oftalmologické nálezy sekundární k dlouhotrvajícímu gliomu optické dráhy (jako je ztráta zraku, bledost zrakového nervu nebo strabismus) nebo dlouhotrvající orbito-temporální PN (jako je ztráta zraku, strabismus) NEBUDOU považovány za významnou abnormalitu pro účely studie;

9. Abnormální QT interval korigovaný Fridericiovým vzorcem (> 450 ms pro mužské účastníky, > 470 ms pro ženské účastníky nebo > 480 ms pro účastníky se známou blokádou raménka raménka), vypočítaný z trojitého měření EKG odebraného přibližně s 2 až 3 minutovým odstupem a zprůměrovaného při Promítání;
10. Účastník prodělal do 6 měsíců (24 týdnů) od podepsání informovaného souhlasu/souhlasu některý z následujících stavů: klinicky významné srdeční onemocnění, infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní tepny, cerebrovaskulární příhoda, tranzitorní ischemická ataka nebo symptomatická plicní embolie;
11. Zaznamenaná LVEF < 55 % při screeningu nebo do 3 let od podepsání informovaného souhlasu/souhlasu, OR má v anamnéze městnavé srdeční selhání;

12. Účastníci s anamnézou nebo prokázanou patologií sítnice při oftalmologickém vyšetření, která je považována za rizikový faktor pro centrální serózní retinopatii, okluzi retinální vény (RVO) nebo neovaskulární makulární degeneraci. Účastníci budou z účasti ve studii vyloučeni, pokud mají některý z následujících rizikových faktorů pro RVO při screeningu:

    • Nitrooční tlak > 21 mmHg;
    • Sérový cholesterol > 300 mg/dl;
    • sérové ​​triglyceridy > 300 mg/dl;
    • Hyperglykémie (glykémie nalačno > 125 mg/dl nebo náhodná hladina glukózy v krvi > 200 mg/dl);
    • Hypertenze (TK ≥ 140/90 mm Hg)
13. Anamnéza glaukomu;
14. Známá anamnéza pozitivního testu na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV);
15. Známý malabsorpční syndrom nebo již existující gastrointestinální stavy, které mohou zhoršit absorpci mirdametinibu (např. bypass žaludku, bandáž na břiše nebo jiné žaludeční procedury). Podání mirdametinibu nazogastrickou sondou nebo gastrostomickou sondou není povoleno.
16. Dříve léčený inhibitorem MEK včetně mirdametinibu (PD-0325901) a musel léčbu ukončit z důvodu nežádoucí příhody.
17. V současné době je léčena inhibitorem MEK včetně mirdametinibu (PD-0325901) nebo je léčena inhibitorem MEK během 12 měsíců před první dávkou studijní léčby.
18. Podstoupili radiační terapii během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby. Účastníci, kteří byli kdykoli vystaveni záření na oběžnou dráhu, jsou vyloučeni.
19. Těhotné nebo kojící ženy nesmí užívat studovaný lék.
20. Aktuální zařazení nebo předchozí účast v jakékoli jiné klinické studii (kromě observačních studií) do 28 dnů od první dávky studijní léčby.
21. Známá citlivost na studovanou léčbu nebo její složky nebo na lék nebo jinou alergii, která by mohla ohrozit bezpečnost subjektu
22. Účastník dostává systémovou (perorální, inhalační, IV/SC) nebo oční terapii glukokortikoidy (s výjimkou účastníků s endokrinní deficiencí, kteří mohou v případě potřeby dostávat fyziologické nebo stresové dávky steroidů) během 14 dnů před první dávkou studijní léčba;
23. Účastníci jsou vyloučeni, pokud mají závažné a/nebo nekontrolované onemocnění nebo sociální situaci, která by mohla ohrozit účast ve studii (např. nekontrolovaný diabetes, nekontrolovaná hypertenze, závažná infekce, závažná podvýživa, chronické onemocnění jater nebo ledvin, aktivní ulcerace horního GI traktu, městnavé srdeční selhání, závislost na drogách nebo alkoholu atd.).
24. Účastníci dostávají systémovou léčbu induktory pan-cytochrom 450 (CYP), jako je rifampin nebo ritonavir, během 14 dnů před první dávkou studijní léčby Vývoj léků a lékové interakce