Mirdametinib monoterapi hos vuxna med neurofibromatos 1 (NF1) och kutana neurofibromer (cNF). (Mirda)

Inklusionskriterier:

1. Uppfyll de diagnostiska kriterierna för NF12
2. ≥ 18 år

3. Ha minst 12 mätbara cNF (2 målområden på ≥6 mätbara cNF)

   a. Mätbar definieras som: i. icke-skaftad (ingen stjälk) ii. omgiven av oinvolverad hud och inte intill en annan cNF-skada iii. mäter ≥ 0,5 cm i den längsta diametern och ≥ 0,5 cm på höjden iv. 12 cNF måste finnas i två målområden. Ett målområde måste vara placerat på baksidan och måste ha minst 6 mätbara cNF. Det andra målområdet kan vara i någon av följande kroppsregioner med minst 6 cNF: huvud och nacke; övre extremiteter; främre bröstväggen, främre bukväggen; bäckenregion/glutealregion; nedre extremiteterna.

4. Deltagarna måste ha cNF som uppfyller behörighetskriterierna belägna inom de två utpekade studieområdena eller utanför målområdena som är mottagliga för biopsi. Om biopsi tas inom målområdet måste det finnas minst 6 cNF kvar för långtidsövervakning efter biopsi. Deltagarna måste vara villiga att genomgå tumörbiopsier före och under behandling som ger färsk tumörvävnad; det ska inte finnas någon kontraindikation för seriell biopsi
5. Karnofskys prestandanivå på ≥ 80 %.

6. Adekvat organ- och benmärgsfunktion enligt definitionen av följande screeninglaboratorievärden:

   1. Absolut neutrofilantal ≥ 1500 celler/µL;
   2. Blodplättar ≥ 100 x 103/µL;
   3. Hemoglobin ≥ 9,5 g/dL;
   4. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL;
   5. Beräknat kreatininclearance vid screening ≥ 60 ml/min (med Cockcroft-Gaults formel) ELLER ett normalt serumkreatinin.
7. Deltagaren är villig och kan följa alla aspekter av protokollet
8. Förmåga att förstå och vilja att underteckna skriftligt informerat samtycke.

9. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) får inte vara gravida eller amma under någon del av studien och måste använda en adekvat metod för att undvika graviditet under studieperioden och i 6 månader efter avslutad behandling och samtycker till att inte donera ägg (ägg, oocyter) för reproduktion under studien och under en period av 6 månader efter sista dos av studiebehandlingen. Utredaren bör utvärdera effektiviteten av preventivmetoden i förhållande till den första dosen av studiebehandlingen (se de godkända preventivmetoderna nedan).

   • För att en kvinna inte ska kunna fastställas i fertil ålder måste hon ha ≥ 12 månader av icke-terapiinducerad amenorré eller vara kirurgiskt eller medicinskt steril.

   • WOCBP måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat vid screening och ett negativt uringraviditetstestresultat vid baslinjebesöket före den första dosen av studiebehandlingen.

     • Utredaren ansvarar för genomgång av sjukdomshistoria, menstruationshistoria och nyligen genomförd sexuell aktivitet för att minska risken för inkludering av en kvinna med en tidig oupptäckt graviditet.

10. Manliga deltagare är berättigade att delta om de samtycker till följande under behandlingsperioden och i minst 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen:

    • Avstå från att donera spermier

PLUS antingen:

• Avhålla sig från heterosexuellt samlag som deras föredragna och vanliga livsstil (avhålla sig på lång sikt och ihållande) och gå med på att förbli avhållsam fram till 90 dagar efter den senaste läkemedelsbehandlingen i studien; ELLER
• Måste gå med på att använda en manlig kondom när man har samlag med en WOCBP och deras kvinnliga partner måste använda en av de godkända preventivmetoderna nedan:

Godkända preventivmedelsmetoder för denna studie är:

• Fullständig avhållsamhet
• Manlig eller kvinnlig sterilisering (vasektomi hos män eller kirurgiskt avlägsnande av äggstockar eller livmoder hos kvinnor)
• Osteriliserade manliga studiedeltagare måste använda en manlig kondom och deras kvinnliga partner måste använda en av metoderna nedan:
• Osteriliserade kvinnliga studiedeltagare måste använda en av följande mycket effektiva metoder som anges nedan:

Acceptabla preventivmetoder som anses vara mycket effektiva om de resulterar i en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år när de används konsekvent och korrekt:

• Kombinerat (innehållande östrogen och gestagen) hormonellt preventivmedel som stoppar frisättningen av ägg från äggstocken (oralt, intravaginalt eller transdermalt)
• Hormonellt preventivmedel som endast innehåller gestagen som stoppar frisättningen av ägg från äggstocken (oralt, injicerbart, implanterbart)
• Intrauterin enhet (IUD)
• Intrauterint hormonfrisättande system (IUS)
• Bilateral tubal ocklusion eller bilateral tubal ligering

Exklusions kriterier:

1. Deltagaren har ändrade screeningvärden:

   1. alanintransaminas (ALT) värde på > 2,0 x övre normalgräns (ULN);
   2. totalt bilirubinvärde på > 1,5 x ULN (isolerat bilirubin > 1,5 x ULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin < 35 %);
2. Deltagaren har en historia av malignitetsassocierad hyperkalcemi;
3. Deltagaren har en aktiv bisköldkörtelsjukdom, hyperfosfatemi vid screening (serumfosfor > 1 x ULN), eller serumkalcium (mg/dL) x serumfosfor (mg/dL) produkt > 70 vid screening;
4. Varje kliniskt signifikant aktiv eller känd historia av leversjukdom eller kända lever- eller gallavvikelser (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar);
5. Hepatitserologi kommer att testas vid screening. Deltagare som är positiva för hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller antikroppar för hepatit C-virus (HCV) vid screening får inte registreras förrän ytterligare definitiva tester med hepatit B-virus (HBV) deoxiribonukleinsyra (DNA) titrar är < 500 IE/ml eller HCV-ribonukleinsyra (RNA) polymeraskedjereaktionstest är negativt;
6. Lymfom, leukemi eller någon malignitet (inklusive malignt gliom eller MPNST) under de senaste 5 åren förutom basalcells- eller skivepitelkarcinom i huden som har resekerats utan tecken på metastaserande sjukdom under 3 år;
7. Bröstcancer under de senaste 3 åren;

8. Aktivt optiskt gliom eller annat låggradigt gliom som kräver behandling med kemoterapi eller strålbehandling.

   a. Deltagare som inte behöver behandling är berättigade. Oftalmologiska fynd sekundära till långvarigt gliom i synvägen (såsom synförlust, blekhet i synnerven eller skelning) eller långvarig orbito-temporal PN (såsom synförlust, skelning) kommer INTE att betraktas som en signifikant abnormitet med avseende på studie;

9. Onormalt QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (> 450 msek för manliga deltagare, > 470 msek för kvinnliga deltagare, eller > 480 msek för deltagare med känt grenblock), beräknat från tredubbla EKG-avläsningar tagna med cirka 2 till 3 minuters mellanrum och medelvärde vid Undersökning;
10. Deltagaren har upplevt något av följande inom 6 månader (24 veckor) efter att ha undertecknat informerat samtycke: kliniskt signifikant hjärtsjukdom, hjärtinfarkt, svår/instabil angina, kranskärls-/perifer artär bypasstransplantation, cerebrovaskulär olycka, övergående ischemisk attack eller symptomatisk lungemboli;
11. En registrerad LVEF < 55 % vid screening eller inom 3 år efter undertecknande av informerat samtycke, ELLER har en historia av kronisk hjärtsvikt;

12. Deltagare med en historia av, eller bevis för, retinal patologi vid oftalmologisk undersökning som anses vara en riskfaktor för central serös retinopati, retinal venocklusion (RVO) eller neovaskulär makuladegeneration. Deltagare kommer att uteslutas från studiedeltagande om de har någon av följande riskfaktorer för RVO vid screening:

    • Intraokulärt tryck > 21 mmHg;
    • Serumkolesterol > 300 mg/dL;
    • Serumtriglycerider > 300 mg/dL;
    • Hyperglykemi (fastande blodsocker > 125 mg/dL eller slumpmässigt blodsocker > 200 mg/dL);
    • Hypertoni (BP ≥ 140/90 mm Hg)
13. Historia av glaukom;
14. Känd historia av ett positivt antikroppstest för humant immunbristvirus (HIV);
15. Känt malabsorptionssyndrom eller redan existerande gastrointestinala tillstånd som kan försämra absorptionen av mirdametinib (t.ex. gastric bypass, lapband eller andra gastriska procedurer). Tillförsel av mirdametinib via nasogastrisk sond eller gastrostomisond är inte tillåten.
16. Tidigare behandlad med MEK-hämmare inklusive mirdametinib (PD-0325901) och fick avbryta behandlingen på grund av biverkning.
17. Får för närvarande terapi med en MEK-hämmare inklusive mirdametinib (PD-0325901) eller behandlas med en MEK-hämmare under de 12 månaderna före den första dosen av studiebehandlingen.
18. Fick strålbehandling inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen. Deltagare som har mottagit strålning till omloppsbanan när som helst är uteslutna.
19. Gravida eller ammande kvinnor får inte ta studieläkemedlet.
20. Nuvarande inskrivning eller tidigare deltagande i någon annan klinisk studie (exklusive observationsstudier) inom 28 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen.
21. Känd känslighet för studiebehandlingen, eller komponenter därav, eller läkemedel eller annan allergi som kan äventyra patientens säkerhet
22. Deltagaren får systemisk (oral, inhalerad, IV/SC) eller okulär glukokortikoidbehandling (med undantag för deltagare med endokrina brister som tillåts få fysiologiska eller stressdoser av steroider, om nödvändigt) inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandling;
23. Deltagare utesluts om de har en allvarlig och/eller okontrollerad medicinsk sjukdom eller social situation, vilket kan äventyra deltagandet i studien (t. okontrollerad diabetes, okontrollerad hypertoni, allvarlig infektion, allvarlig undernäring, kronisk lever- eller njursjukdom, aktiv sårbildning i övre mag-tarmkanalen, kronisk hjärtsvikt, drog- eller alkoholberoende, etc.).
24. Deltagarna får systemisk behandling av en pan-cytokrom 450 (CYP) inducerare som rifampin eller ritonavir inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen Läkemedelsutveckling och läkemedelsinteraktioner