Monoterapia com Mirdametinibe em Adultos com Neurofibromatose 1 (NF1) e Neurofibromas Cutâneos (cNF). (Mirda)

Critério de inclusão:

1. Atenda aos critérios diagnósticos para NF12
2. ≥ 18 anos de idade

3. Ter um mínimo de 12 cNF mensuráveis ​​(2 áreas alvo de ≥6 cNF mensuráveis)

   a. Mensurável é definido como: i. não pedunculado (sem pedúnculo) ii. cercado por pele não envolvida e não adjacente a outra lesão de NFc iii. medindo ≥ 0,5 cm no maior diâmetro e ≥ 0,5 cm na altura iv. os 12 cNF devem estar localizados em duas Áreas Alvo. Uma área alvo deve estar localizada nas costas e deve ter pelo menos 6 cNF mensuráveis. A segunda área alvo pode estar em qualquer uma das seguintes regiões do corpo com pelo menos 6 cNF: cabeça e pescoço; extremidades superiores; parede torácica anterior, parede abdominal anterior; região pélvica/região glútea; extremidades inferiores.

4. Os participantes devem ter cNF que atendam aos critérios de elegibilidade localizados dentro das duas áreas-alvo designadas do estudo ou fora das áreas-alvo passíveis de biópsia. Se a biópsia for realizada dentro da área alvo, deve haver um mínimo de 6 cNF restantes para vigilância a longo prazo após a biópsia. Os participantes devem estar dispostos a se submeter a biópsias tumorais pré e durante o tratamento, fornecendo tecido tumoral fresco; não deve haver contra-indicação para biópsia seriada
5. Nível de desempenho de Karnofsky ≥ 80%.

6. Função adequada dos órgãos e da medula óssea, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais de triagem:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500 células/µL;
   2. Plaquetas ≥ 100 x 103/µL;
   3. Hemoglobina ≥ 9,5 g/dL;
   4. Albumina sérica ≥ 2,8 g/dL;
   5. Depuração de creatinina calculada na triagem ≥ 60 mL/min (pela fórmula de Cockcroft-Gault) OU creatinina sérica normal.
7. O participante está disposto e é capaz de cumprir todos os aspectos do protocolo
8. Capacidade de compreender e vontade de assinar documento(s) de consentimento informado por escrito.

9. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) não devem estar grávidas ou amamentando durante qualquer parte do estudo e devem usar um método adequado para evitar a gravidez durante o período do estudo e por 6 meses após a conclusão do tratamento e concordam em não doar óvulos (óvulos, oócitos) para fins de reprodução durante o estudo e por um período de 6 meses após a última dose do tratamento do estudo. O investigador deve avaliar a eficácia do método contraceptivo em relação à primeira dose do tratamento do estudo (ver os Métodos Aprovados de controle de natalidade listados abaixo).

   • Para que uma mulher seja considerada sem potencial para engravidar, ela deve ter ≥ 12 meses de amenorreia não induzida por terapia ou ser estéril cirúrgica ou clinicamente.

   • WOCBP deve ter um resultado negativo no teste de gravidez no soro na triagem e um resultado negativo no teste de gravidez na urina na visita inicial antes da primeira dose do tratamento do estudo.

     • O investigador é responsável pela revisão do histórico médico, histórico menstrual e atividade sexual recente para diminuir o risco de inclusão de uma mulher com gravidez precoce não detectada.

10. Os participantes do sexo masculino são elegíveis para participar se concordarem com o seguinte durante o período de tratamento e por pelo menos 90 dias após a última dose do tratamento do estudo:

    • Evite doar esperma

MAIS:

• Estar abstinente de relações heterossexuais como estilo de vida preferido e habitual (abstinência de longo prazo e persistente) e concordar em permanecer abstinente até 90 dias após o último tratamento medicamentoso do estudo; OU
• Deve concordar em usar preservativo masculino ao ter relações sexuais com um WOCBP e sua parceira deve utilizar um dos métodos anticoncepcionais aprovados abaixo:

Os métodos aprovados de controle de natalidade para este estudo são:

• Abstinência total
• Esterilização masculina ou feminina (vasectomia em homens ou remoção cirúrgica de ovários ou útero em mulheres)
• Os participantes masculinos não esterilizados do estudo devem usar preservativo masculino e sua parceira deve usar um dos métodos abaixo:
• As participantes do estudo não esterilizadas devem usar um dos seguintes métodos altamente eficazes listados abaixo:

Métodos anticoncepcionais aceitáveis ​​que são considerados altamente eficazes se resultarem em uma taxa de falha inferior a 1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta:

• Contraceptivo hormonal combinado (contendo estrogênio e progestogênio) que interrompe a liberação de óvulos do ovário (oral, intravaginal ou transdérmico)
• Contracepção hormonal apenas com progestagénio que impede a libertação de óvulos do ovário (oral, injectável, implantável)
• Dispositivo intrauterino (DIU)
• Sistema intrauterino de liberação de hormônio (SIU)
• Oclusão tubária bilateral ou laqueadura tubária bilateral

Critério de exclusão:

1. O participante tem valores de triagem alterados:

   1. valor de alanina transaminase (ALT) > 2,0 x limite superior do normal (LSN);
   2. valor de bilirrubina total > 1,5 x LSN (bilirrubina isolada > 1,5 x LSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e bilirrubina direta < 35%);
2. O participante tem histórico de hipercalcemia associada a malignidade;
3. O participante tem um distúrbio da paratireoide ativo, hiperfosfatemia na triagem (fósforo sérico > 1 x LSN) ou produto de cálcio sérico (mg/dL) x fósforo sérico (mg/dL) > 70 na triagem;
4. Qualquer história ativa ou conhecida clinicamente significativa de doença hepática, ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos);
5. A sorologia para hepatite será testada na triagem. Os participantes que forem positivos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) positivo na triagem não devem ser inscritos até que novos testes definitivos com títulos de ácido desoxirribonucléico (DNA) do vírus da hepatite B (HBV) sejam < 500 UI/mL ou O teste de reação em cadeia da polimerase do ácido ribonucleico (RNA) do HCV é negativo;
6. Linfoma, leucemia ou qualquer malignidade (incluindo glioma maligno ou MPNST) nos últimos 5 anos, exceto carcinomas basocelulares ou epiteliais escamosos da pele que foram ressecados sem evidência de doença metastática por 3 anos;
7. Câncer de mama nos últimos 3 anos;

8. Glioma óptico ativo ou outro glioma de baixo grau que requer tratamento com quimioterapia ou radioterapia.

   a. Os participantes que não necessitam de tratamento são elegíveis. Achados oftalmológicos secundários a glioma da via óptica de longa data (como perda visual, palidez do nervo óptico ou estrabismo) ou NP orbitotemporal de longa data (como perda visual, estrabismo) NÃO serão considerados uma anormalidade significativa para os propósitos do estudar;

9. Intervalo QT anormal corrigido pela fórmula de Fridericia (> 450 mseg para participantes do sexo masculino, > 470 mseg para participantes do sexo feminino ou > 480 mseg para participantes com bloqueio de ramo conhecido), calculado a partir de leituras de ECG em triplicado feitas com aproximadamente 2 a 3 minutos de intervalo e calculada a média de Triagem;
10. O participante apresentou qualquer um dos seguintes sintomas dentro de 6 meses (24 semanas) após a assinatura do consentimento informado/assentimento: doença cardíaca clinicamente significativa, infarto do miocárdio, angina grave/instável, enxerto de revascularização miocárdica coronária/periférica, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou sintomático embolia pulmonar;
11. Uma FEVE registrada < 55% na triagem ou dentro de 3 anos após a assinatura do consentimento/consentimento informado, OU tem histórico de insuficiência cardíaca congestiva;

12. Participantes com histórico ou evidência de patologia retiniana no exame oftalmológico que é considerado um fator de risco para retinopatia serosa central, oclusão da veia retiniana (OVR) ou degeneração macular neovascular. Os participantes serão excluídos da participação no estudo se apresentarem algum dos seguintes fatores de risco para OVR na triagem:

    • Pressão intraocular > 21 mmHg;
    • Colesterol sérico > 300 mg/dL;
    • Triglicerídeos séricos > 300 mg/dL;
    • Hiperglicemia (glicemia de jejum > 125 mg/dL ou glicemia aleatória > 200 mg/dL);
    • Hipertensão (PA ≥ 140/90 mm Hg)
13. História de glaucoma;
14. História conhecida de teste positivo de anticorpos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV);
15. Síndrome de má absorção conhecida ou condições gastrointestinais preexistentes que podem prejudicar a absorção de mirdametinib (por exemplo, bypass gástrico, banda de volta ou outros procedimentos gástricos). A administração de mirdametinibe por sonda nasogástrica ou sonda de gastrostomia não é permitida.
16. Anteriormente tratado com inibidor de MEK incluindo mirdametinib (PD-0325901) e teve que interromper o tratamento devido a evento adverso.
17. Atualmente recebendo terapia com um inibidor de MEK incluindo mirdametinibe (PD-0325901) ou tratado com um inibidor de MEK nos 12 meses anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.
18. Recebeu radioterapia nos 6 meses anteriores à primeira dose do tratamento do estudo. Os participantes que receberam radiação na órbita a qualquer momento são excluídos.
19. Mulheres grávidas ou amamentando não podem tomar o medicamento do estudo.
20. Inscrição atual ou participação anterior em qualquer outro estudo clínico (excluindo estudos observacionais) dentro de 28 dias após a primeira dose do tratamento do estudo.
21. Sensibilidade conhecida ao tratamento do estudo, ou aos seus componentes, ou alergia a medicamentos ou outras alergias que possam comprometer a segurança do sujeito
22. O participante está recebendo terapia glicocorticóide sistêmica (oral, inalada, IV/SC) ou ocular (com exceção de participantes com deficiências endócrinas que podem receber doses fisiológicas ou de estresse de esteróides, se necessário) dentro de 14 dias antes da primeira dose de tratamento do estudo;
23. Os participantes são excluídos se tiverem doença médica ou situação social grave e/ou não controlada, que possa comprometer a participação no estudo (por exemplo, diabetes não controlada, hipertensão não controlada, infecção grave, desnutrição grave, doença hepática ou renal crónica, ulceração activa do tracto GI superior, insuficiência cardíaca congestiva, dependência de drogas ou álcool, etc.).
24. Os participantes estão recebendo tratamento sistêmico com indutores de pancitocromo 450 (CYP), como rifampicina ou ritonavir, 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Desenvolvimento de medicamentos e interações medicamentosas