Mirdametinib-Monotherapie bei Erwachsenen mit Neurofibromatose 1 (NF1) und kutanen Neurofibromen (cNF). (Mirda)

Einschlusskriterien:

1. Erfüllen Sie die Diagnosekriterien für NF12
2. ≥ 18 Jahre alt

3. Sie müssen über mindestens 12 messbare cNF verfügen (2 Zielbereiche mit ≥6 messbaren cNF)

   A. Messbar ist definiert als: i. nicht gestielt (kein Stiel) ii. umgeben von unbeteiligter Haut und nicht an eine andere cNF-Läsion angrenzend iii. mit einem Durchmesser von ≥ 0,5 cm und einer Höhe von ≥ 0,5 cm. iv. Die 12 cNF müssen sich in zwei Zielgebieten befinden. Ein Zielbereich muss sich auf der Rückseite befinden und mindestens 6 messbare cNF aufweisen. Der zweite Zielbereich kann in einer der folgenden Körperregionen mit mindestens 6 cNF liegen: Kopf und Hals; oberen Extremitäten; vordere Brustwand, vordere Bauchwand; Beckenregion/Gesäßregion; untere Extremitäten.

4. Die Teilnehmer müssen über cNF verfügen, die die Zulassungskriterien erfüllen und sich innerhalb der beiden von der Studie festgelegten Zielgebiete oder außerhalb der Zielgebiete befinden, die für eine Biopsie geeignet sind. Wenn eine Biopsie innerhalb des Zielgebiets durchgeführt wird, müssen nach der Biopsie mindestens 6 cNF für die Langzeitüberwachung übrig bleiben. Die Teilnehmer müssen bereit sein, sich vor und während der Behandlung einer Tumorbiopsie zu unterziehen, die frisches Tumorgewebe liefert. Es sollte keine Kontraindikation für eine Serienbiopsie geben
5. Karnofsky-Leistungsniveau von ≥ 80 %.

6. Angemessene Organ- und Knochenmarksfunktion gemäß den folgenden Screening-Laborwerten:

   1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500 Zellen/µL;
   2. Thrombozyten ≥ 100 x 103/µL;
   3. Hämoglobin ≥ 9,5 g/dl;
   4. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl;
   5. Berechnete Kreatinin-Clearance beim Screening ≥ 60 ml/min (nach Cockcroft-Gault-Formel) ODER ein normales Serumkreatinin.
7. Der Teilnehmer ist bereit und in der Lage, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten
8. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, schriftliche Einverständniserklärungen zu unterzeichnen.

9. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) dürfen während keinem Teil der Studie schwanger sein oder stillen und müssen eine angemessene Methode anwenden, um eine Schwangerschaft während des Studienzeitraums und für 6 Monate nach Abschluss der Behandlung zu vermeiden, und stimmen zu, keine Eizellen (Eizellen, Eizellen) zu spenden. zum Zweck der Fortpflanzung während der Studie und für einen Zeitraum von 6 Monaten nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Der Prüfer sollte die Wirksamkeit der Verhütungsmethode in Bezug auf die erste Dosis der Studienbehandlung bewerten (siehe unten aufgeführte zugelassene Methoden zur Empfängnisverhütung).

   • Damit bei einer Frau festgestellt werden kann, dass sie nicht gebärfähig ist, muss sie seit ≥ 12 Monaten an nicht therapiebedingter Amenorrhoe leiden oder chirurgisch oder medizinisch unfruchtbar sein.

   • WOCBP muss beim Screening ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis und beim Baseline-Besuch vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein negatives Urinschwangerschaftstestergebnis haben.

     • Der Prüfer ist für die Überprüfung der Krankengeschichte, der Menstruationsgeschichte und der jüngsten sexuellen Aktivitäten verantwortlich, um das Risiko für die Einbeziehung einer Frau mit einer frühen, unentdeckten Schwangerschaft zu verringern.

10. Männliche Teilnehmer sind zur Teilnahme berechtigt, wenn sie während des Behandlungszeitraums und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Folgendes zustimmen:

    • Verzichten Sie auf eine Samenspende

PLUS entweder:

• Auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr als bevorzugten und üblichen Lebensstil verzichten (langfristige und anhaltende Abstinenz) und sich verpflichten, bis 90 Tage nach der letzten medikamentösen Behandlung in der Studie abstinent zu bleiben; ODER
• Sie müssen zustimmen, beim Geschlechtsverkehr mit einem WOCBP ein männliches Kondom zu verwenden, und ihre Partnerin muss eine der unten aufgeführten zugelassenen Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden:

Zugelassene Verhütungsmethoden für diese Studie sind:

• Völlige Abstinenz
• Sterilisation von Männern oder Frauen (Vasektomie bei Männern oder chirurgische Entfernung von Eierstöcken oder Gebärmutter bei Frauen)
• Unsterilisierte männliche Studienteilnehmer müssen ein männliches Kondom verwenden und ihre Partnerin muss eine der folgenden Methoden anwenden:
• Unsterilisierte weibliche Studienteilnehmer müssen eine der folgenden hochwirksamen Methoden anwenden:

Akzeptable Verhütungsmethoden, die als hochwirksam gelten, wenn sie bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr führen:

• Kombiniertes (östrogen- und gestagenhaltiges) hormonelles Kontrazeptivum, das die Freisetzung von Eizellen aus dem Eierstock stoppt (oral, intravaginal oder transdermal)
• Hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Gestagen, die die Freisetzung von Eizellen aus dem Eierstock stoppt (oral, injizierbar, implantierbar)
• Intrauterinpessar (IUP)
• Intrauterines Hormon-Releasing-System (IUS)
• Bilateraler Tubenverschluss oder bilaterale Tubenligatur

Ausschlusskriterien:

1. Der Teilnehmer hat veränderte Screening-Werte:

   1. Alanin-Transaminase (ALT)-Wert von > 2,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN);
   2. Gesamtbilirubinwert von > 1,5 x ULN (isoliertes Bilirubin > 1,5 x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin < 35 %);
2. Der Teilnehmer hat in der Vergangenheit eine bösartige Hyperkalzämie;
3. Der Teilnehmer hat eine aktive Nebenschilddrüsenerkrankung, Hyperphosphatämie beim Screening (Serumphosphor > 1 x ULN) oder ein Serumkalzium (mg/dl) x Serumphosphor (mg/dl)-Produkt > 70 beim Screening;
4. Jede klinisch signifikante aktive oder bekannte Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine);
5. Beim Screening wird die Hepatitis-Serologie getestet. Teilnehmer, die beim Screening Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper positiv sind, dürfen nicht eingeschrieben werden, bis weitere eindeutige Tests mit Hepatitis-B-Virus (HBV)-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Titern von < 500 IE/ml vorliegen Der HCV-Ribonukleinsäure (RNA)-Polymerase-Kettenreaktionstest ist negativ;
6. Lymphom, Leukämie oder jede bösartige Erkrankung (einschließlich malignem Gliom oder MPNST) innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, die 3 Jahre lang ohne Anzeichen einer Metastasierung reseziert wurden;
7. Brustkrebs innerhalb der letzten 3 Jahre;

8. Aktives Optikusgliom oder anderes niedriggradiges Gliom, das eine Behandlung mit Chemotherapie oder Strahlentherapie erfordert.

   A. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die keine Behandlung benötigen. Ophthalmologische Befunde, die auf ein seit langem bestehendes Gliom der Sehbahn zurückzuführen sind (z. B. Sehverlust, Blässe des Sehnervs oder Strabismus) oder auf eine seit langem bestehende orbitotemporale PN (z. B. Sehverlust, Strabismus), werden NICHT als signifikante Anomalie im Sinne dieser Verordnung betrachtet Studie;

9. Abnormales QT-Intervall, korrigiert durch die Formel von Fridericia (> 450 ms für männliche Teilnehmer, > 470 ms für weibliche Teilnehmer oder > 480 ms für Teilnehmer mit bekanntem Schenkelblock), berechnet aus dreifachen EKG-Messungen, die im Abstand von etwa 2 bis 3 Minuten durchgeführt und gemittelt wurden Screening;
10. Der Teilnehmer hat innerhalb von 6 Monaten (24 Wochen) nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung/Einverständniserklärung Folgendes erlebt: klinisch signifikante Herzerkrankung, Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, Bypass-Transplantation der Koronar-/peripheren Arterie, zerebrovaskulärer Unfall, vorübergehender ischämischer Anfall oder symptomatisch Lungenembolie;
11. Eine aufgezeichnete LVEF < 55 % beim Screening oder innerhalb von 3 Jahren nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung/Einverständniserklärung ODER eine Vorgeschichte von Herzinsuffizienz;

12. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte oder Anzeichen einer Netzhautpathologie bei einer ophthalmologischen Untersuchung, die als Risikofaktor für zentrale seröse Retinopathie, Netzhautvenenverschluss (RVO) oder neovaskuläre Makuladegeneration gilt. Teilnehmer werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen, wenn sie beim Screening einen der folgenden Risikofaktoren für RVO aufweisen:

    • Augeninnendruck > 21 mmHg;
    • Serumcholesterin > 300 mg/dl;
    • Serumtriglyceride > 300 mg/dL;
    • Hyperglykämie (Nüchternblutzucker > 125 mg/dl oder Zufallsblutzucker > 200 mg/dl);
    • Hypertonie (Blutdruck ≥ 140/90 mm Hg)
13. Geschichte des Glaukoms;
14. Bekannte Vorgeschichte eines positiven Tests auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV);
15. Bekanntes Malabsorptionssyndrom oder bereits bestehende Magen-Darm-Erkrankungen, die die Resorption von Mirdametinib beeinträchtigen können (z. B. Magenbypass, Schoßband oder andere Mageneingriffe). Die Verabreichung von Mirdametinib über eine Magensonde oder Gastrostomiesonde ist nicht zulässig.
16. Zuvor mit MEK-Inhibitor einschließlich Mirdametinib (PD-0325901) behandelt und musste die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abbrechen.
17. Sie erhalten derzeit eine Therapie mit einem MEK-Inhibitor, einschließlich Mirdametinib (PD-0325901), oder werden in den 12 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mit einem MEK-Inhibitor behandelt.
18. Erhielt innerhalb der letzten 6 Monate vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Strahlentherapie. Ausgeschlossen sind Teilnehmer, die zu irgendeinem Zeitpunkt Strahlung in die Umlaufbahn erhalten haben.
19. Schwangere oder stillende Frauen dürfen das Studienmedikament nicht einnehmen.
20. Aktuelle Einschreibung oder frühere Teilnahme an einer anderen klinischen Studie (ausgenommen Beobachtungsstudien) innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung.
21. Bekannte Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament oder dessen Bestandteile oder eine Arzneimittel- oder andere Allergie, die die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen könnte
22. Der Teilnehmer erhält innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eine systemische (orale, inhalierte, IV/SC) oder okuläre Glukokortikoidtherapie (mit Ausnahme von Teilnehmern mit endokrinen Mängeln, die bei Bedarf physiologische oder Stressdosen von Steroiden erhalten dürfen). Studienbehandlung;
23. Teilnehmer werden ausgeschlossen, wenn sie an einer schweren und/oder unkontrollierten medizinischen Erkrankung oder einer sozialen Situation leiden, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnte (z. B. unkontrollierter Diabetes, unkontrollierter Bluthochdruck, schwere Infektion, schwere Unterernährung, chronische Leber- oder Nierenerkrankung, aktive Ulzeration des oberen Gastrointestinaltrakts, Herzinsuffizienz, Drogen- oder Alkoholabhängigkeit usw.).
24. Die Teilnehmer erhalten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung Arzneimittelentwicklung und Arzneimittelwechselwirkungen eine systemische Behandlung mit einem Pan-Cytochrom 450 (CYP)-Induktor wie Rifampin oder Ritonavir