间充质基质细胞治疗脑外伤 (MATRIx)

研究描述：多中心、双盲、随机、安慰剂对照、适应性 II 期剂量探索研究，旨在确定在 TBI 后 48 小时内以 80 或 160 x 10^6 个细胞的剂量施用 MSC 对严重 TBI 患者是否安全，并确定以安全且更有前景的剂量施用的 MSC 是否会在 14 天时降低脑损伤的血浆神经丝光 (NFL) 生物标志物。 患者将在蒙扎 IRCCS San Gerardo dei Tintori 基金会、贝加莫 ASST Ospedale Papa Giovanni XXIII 贝加莫基金会和米兰 IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico 基金会的神经重症监护室招募。 收集多种临床、神经影像和生物学参数将描述 TBI 的演变。

临床前研究：啮齿动物 TBI 模型的研究表明，给予 MSC 可以改善功能，改善感觉运动和认知缺陷，减少挫伤体积和神经元损失，调节炎症反应，减少炎症，刺激有益的内源机制（血管生成，神经发生、突触可塑性）。 这些结果支持这样的观点，即间充质干细胞可以重新编程微环境，从而减轻脑损伤的进展并促进功能恢复。 只有少数临床研究评估了间充质干细胞治疗的安全性、可行性和有效性。 未报告不良事件（AE）或严重不良事件（SAE）。 没有任何不良事件与静脉注射途径相关，这是研究人员为该研究提出的方法。

目标样本量：待分析的可评估患者总数为 66 名（对照组 27 名，停止第一步的实验组 12 名，到达第二步的实验组 27 名）。 具体而言，安全性中期分析的可评估患者总数为24名（每个实验组12名患者），最终疗效分析为54名（对照组和实验组各27名患者）。第二步）。

预计 ICU 中 TBI 患者死亡人数为 13%，随机分配的患者人数约为 78 名（对照组 32 名，实验组 14 名在第一步停止，实验组 32 名到达第二步）。 如果在第一步后试验结束，随机分组的患者人数约为 42 名（每组 14 名）。

统计设计和样本量：统计研究设计分为两个步骤。

步骤1：进行中期安全性分析，以10%的单向I型错误率，分别评估两个实验剂量组中是否有超过30%的患者出现至少一种严重药物不良反应（ SADR）在治疗后 14 天内，同时以 80% 的功效，无论 5% 或更少的患者没有经历任何 SADR。 采用 Fleming 设计和 A'Hern 方法，每组将分析 12 名可评估患者（总共 36 名患者）。 每个实验组中要观察的经历至少一种 SADR 的患者的最大数量为 12 人中的 1 人，因为该结果与 80% 精确置信区间的上限 28.8% 相关。

仅当没有或一名患者进行 SADR 实验时，实验性治疗才被认为对于此步骤是安全的。

根据上述角色：

• 如果两种实验治疗均被认为不安全，则研究将因安全问题而停止，并且研究的第2步将不会进行
• 如果一种实验治疗被认为是安全的，而另一种则不安全，则只有安全组才会继续进行研究的第 2 步
• 如果两种实验剂量都是安全的，则第 2 步将选择更活跃的时间表 更活跃的时间表将根据 14 天时 NFL 增加等于或低于基线水平 5 倍的患者比例来定义（定义为“有反应的患者”）。

该截止值是根据 BIO-AX-TBI 合作者善意提供的纵向量化定义的，显示与基线相比，第 14 天的中位数增加了 12.8 倍，第一个四分位数等于 5 倍的增加（参见第 5.4 段）细节）。 如果两个实验组中有相同数量的应答患者，则定义响应的截止值将迭代增加 1 个单位，因为将观察到两个实验组之间的差异。 该评估仅在接受 MSC 治疗的手臂上进行；将不考虑对照组。 根据 Simon、Wittes 和 Ellemberg 随机 II 期设计，当两个治疗方案中第一个方案中的反应患者比例高出 15% 时，该研究正确选择更积极的方案的概率超过 80%。

第 2 步：主要终点是 14 天时的 NFL。 最终的疗效分析将通过将实验组和对照组中的样本量增加到 27 名可评估患者来进行。 该研究旨在检测控制臂实验对数尺度上 0.59 的效应大小，设置单边 I 型错误率为 10%，功效为 80%。

研究生物统计学家将使用 SAS 9.4 版软件对数据进行分析。 在统计分析之前将编写完整的统计分析计划。

死亡或失访的患者以及缺失值的患者仅在数据可用期间有助于次要结果的分析。

所有接受治疗的患者都将纳入安全性分析。 每个患者都将在实际接收的手臂中进行分析。

安全性评估将主要基于不良反应（AR）以及严重不良事件（SAE）的频率和性质，并在安全性分析集上进行。

预期结果：研究人员期望证明MSC静脉注射治疗急性和严重TBI患者的安全性和有效性。 研究人员将通过血液生物标志物分析，详细纵向描述间充质干细胞对大脑高级神经影像轨迹、轴突损伤和神经免疫调节变化的影响以及对临床结果的影响。

MSC 制备：MSC 的制备将根据 ASST MONZA Laboratorio Stefano Verri 实验室的良好生产程序 (GMP) 指南，按照 IMP 手册中的详细说明进行。 Laboratorio Stefano Verri 拥有用于储存、释放、解冻、制备和管理 MSC 的标准操作程序。

MSC 储存在含有 40 X 10^6 MSC 的小瓶中，每个 4.5 ml 储存溶液（2.5 ml 白蛋白 20%、1.1 ml 生理盐水溶液、0.45 ml 柠檬酸盐-葡萄糖溶液 (ACD)、0.45 ml 二甲基亚砜 (DMSO)） 。 仅含有 4.5 ml 储存溶液的小瓶将以相同的方式制备和储存。 MSC 注射液和安慰剂注射液将具有相同的外观和稠度。 小瓶在给药前储存在液氮气相中。

研究治疗将由合格人员在靠近 ICU 的 A 级层流罩下准备。

IMP 将在准备后 15 分钟内通过中心静脉管急性给药（受伤后 48 小时内）。

随机分配程序：患者将被随机分配到三个治疗组之一（第一步分配比例为1:1:1，第二步分配比例为1:1）。 研究生物统计学家将根据随机排列块程序准备治疗顺序。 随机化时间表将使用 SAS 9.4 版本生成。 治疗的随机分配将集中进行。

在招募符合纳入标准的患者后，当地研究者将按照随机名单（由工厂成员人员提供）（《程序手册》中有详细说明）以盲法方式为患者分配治疗。

盲法：受试者、研究协调员和研究者以及参与结果评估和监测合规性的人员都将被盲法。 只有申办者数据管理团队和每个中心的细胞工厂知道治疗分配。 将指定一名不盲的医生来监测安全结果。

患者退出：患者可以随时退出（或退出）研究。 14天内提款将予以补发。

患者退出的原因包括：

• 研究者判断需要退出研究的不良事件
• 患者希望退出研究
• 患者无法进行后续获益/风险评估：对 TBI 患者使用 MSC 疗法尚处于实验阶段，可能不会给患者带来任何直接益处。 尽管如此，提议者坚信，这种基于 MSC 的治疗策略所带来的好处是改善 TBI 病理学的演变，从而减少长期残疾，从而获得更好的结果。 间充质干细胞因其可用性、免疫特性以及安全性和有效性的跟踪记录而成为一种特别有前途的细胞疗法。

与静脉注射程序相关的风险包括注射时出血、肿胀和轻微疼痛。 这些都是自限性的，不会造成任何长期问题。

在MSC静脉输注的最初几个小时内：可能会出现头痛、发烧、心急和过敏反应。 在生产过程中使用人血小板裂解物代替胎牛血清，降低了过敏反应的风险。 这也可以避免未知的人畜共患疾病的可能传播。

还有一种远程感染风险可以用适当的抗生素治疗。 感染可能会导致疼痛、不适和组织损伤。

静脉间充质干细胞输注的一个可能风险是血栓栓塞事件。 在肺微循环受损的情况下，MSC 输注可能会通过在毛细血管或小动脉中聚集或结块来增加肺血管阻力。 随后的潜在风险是急性右心衰竭、心输出量受损和血流动力学不稳定。 此外，输注间充质干细胞可能会加剧通气-灌注不匹配，并导致氧合或二氧化碳排泄进一步受损。

数据收集：在本临床试验期间获得的所有数据都将在项目特定的编程电子数据捕获 (EDC) 应用程序中以电子方式捕获。

对于每个受试者，所有数据和试验相关访视都将记录在 eCRF（电子病例报告表）中。 如果受试者退出试验，必须在 eCRF 中说明原因。

知情同意：研究者/代表有责任根据 ICH-GCP 和赫尔辛基宣言指南以及当地法规从参与本研究的每个受试者和/或其合法指定的代表/代理人获得知情同意。 如果受试者在获得同意时无法提供个人同意，则一旦他/她的临床状况改善到可以提供个人同意的程度，他/她必须尽快提供或撤回该同意，除非当地法规另有规定。

知情同意书 (ICF) 将以该国当地语言提供。

监管和道德合规性：试验将根据赫尔辛基宣言和良好临床实践进行。 该试验获得了监管机构（AIFA）的批准。 方案和试验的进行将遵守 2004 年人类使用药品（临床试验）条例和任何相关修正案。 开发安全更新报告将提交给 IEC 和监管机构。