Mesenkymale stromaceller for traumatisk hjerneskade (MATRIx)

Studiebeskrivelse: Multisenter, dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert, adaptiv fase II dosefinnende studie ment å definere om MSC, administrert i doser på 80 eller 160 x 10^6 celler innen 48 timer fra TBI, er trygge hos pasienter med alvorlig TBI. , og for å definere om MSC-er, administrert i dosen som er funnet å være trygg og mer lovende, reduserer biomarkøren for plasmatisk neurofilament lys (NFL) for hjerneskade etter 14 dager. Pasienter vil bli rekruttert ved Nevrointensive Care Unit ved Fondazione IRCCS San Gerardo dei Tintori, Monza, ved ASST Ospedale Papa Giovanni XXIII Bergamo og ved Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico i Milano. Samling av flere kliniske, nevroimaging og biologiske parametere vil beskrive TBI-evolusjonen.

Prekliniske studier: Studier i TBI-modeller for gnagere har vist at administrering av MSC gir funksjonell forbedring med forbedring av sensorimotorisk og kognitiv underskudd, reduksjon av kontusjonsvolum og nevronalt tap, modulering av den inflammatoriske responsen med redusert inflammasjon, stimulering av gunstige endogene mekanismer (angiogenese, neurogenese, synaptisk plastisitet). Disse resultatene støtter oppfatningen om at MSC-er kan omprogrammere mikromiljøet for å dempe utviklingen av hjerneskade og fremme gjenoppretting av funksjon. Bare få kliniske studier har vurdert sikkerheten, gjennomførbarheten og effekten av MSC-behandling. Ingen bivirkninger (AE) eller alvorlige bivirkninger (SAE) ble rapportert. Ingen bivirkninger var assosiert med den intravenøse ruten, som er den etterforskerne foreslår for studien.

Målprøvestørrelse: Det totale antallet evaluerbare pasienter som skal analyseres vil være 66 (27 på kontrollarmen, 12 i den eksperimentelle armen som stopper ved første trinn og 27 i den eksperimentelle armen som når andre trinn). I detaljer vil det totale antallet evaluerbare pasienter som skal analyseres være 24 (12 pasienter i hver eksperimentelle arm) for den midlertidige sikkerhetsanalysen og 54 for den endelige effektanalysen (27 pasienter i både kontrollarmen og i den eksperimentelle armen som når andre trinn).

Forventer 13 % av dødsfallene til TBI-pasienter på intensivavdelingen, og antallet pasienter som skal randomiseres er omtrent 78 (32 i kontrollarmen, 14 i den eksperimentelle armen som stopper ved første trinn og 32 i den eksperimentelle armen som når andre trinn). Ved avslutning av forsøket etter det første trinnet, vil antallet pasienter som skal randomiseres være ca. 42 (14 i hver arm).

Statistisk design og utvalgsstørrelse: Det statistiske studiedesignet er unnfanget i 2 trinn.

Trinn 1: En midlertidig sikkerhetsanalyse vil bli utført for å evaluere separat i hver av de to eksperimentelle doseringsgruppene, ved ensidig type I feilrate på 10 %, om mer enn 30 % av pasientene opplever minst én alvorlig bivirkning ( SADR) innen 14 dager fra behandling, og samtidig med en styrke på 80 % om 5 % eller mindre av pasientene ikke opplever SADR. Ved å ta i bruk Fleming-designet med A'Herns tilnærming, vil 12 evaluerbare pasienter bli analysert i hver gruppe (36 pasienter totalt). Maksimalt antall pasienter som opplever minst én SADR å observere i hver forsøksgruppe er 1 av 12, siden dette resultatet er assosiert med en øvre grense på 80 % eksakt konfidensintervall på 28,8 %.

Den eksperimentelle behandlingen vil kun anses som trygg for dette trinnet hvis ingen eller én pasient eksperimenterer med en SADR.

I henhold til rollen ovenfor:

• hvis begge eksperimentelle behandlingene anses som usikre, vil studien bli stoppet på grunn av sikkerhetsproblemer og trinn 2 av studien vil ikke bli utført
• hvis en eksperimentell behandling anses som trygg og den andre ikke trygg, vil bare den sikre armen fortsette med trinn 2 i studien
• hvis begge de eksperimentelle dosene er trygge, vil den mer aktive planen velges for trinn 2. Den mer aktive planen vil bli definert i form av andel pasienter som når en NFL-økning etter 14 dager lik eller lavere enn baseline-nivået med 5 ganger (definert som "responderpasienter").

Denne grensen er definert basert på longitudinell kvantifisering som vennligst er levert av BIO-AX-TBI-samarbeidspartnere, og viser en median økning på 12,8 ganger etter 14 dager sammenlignet med baseline, med første kvartil lik 5 ganger økning (se avsnitt 5.4 for detaljer). Ved like mange responderpasienter i de to eksperimentelle armene, vil grensen som definerer responsen økes med 1 enhet iterativt siden en forskjell mellom de to eksperimentelle armene vil bli observert. Denne vurderingen vil kun bli utført på MSC-behandlede armer; kontrollgruppen vil ikke bli vurdert. I følge Simon, Wittes og Ellemberg randomisert fase II-design, har studien mer enn 80 % sannsynlighet for å velge riktig den mer aktive tidsplanen når andelen responderpasienter er 15 % høyere i den første av de to behandlingsplanene.

Trinn 2: det primære endepunktet vil være NFL etter 14 dager. Den endelige effektanalysen vil bli utført ved å øke prøvestørrelsen til 27 evaluerbare pasienter i forsøks- og kontrollarmen. Studien er designet for å oppdage en effektstørrelse på 0,59 på logaritmisk skala av den eksperimentelle til kontrollarmen, og sette en ensidig type I feilrate på 10 % og en potens på 80 %.

Data vil bli analysert av studiens biostatistiker ved å bruke programvaren SAS 9.4-utgivelsen. En fullstendig statistisk analyseplan vil bli skrevet før statistisk analyse.

Døde eller tapte for oppfølgingspasienter og pasienter med manglende verdier vil bidra til analysen av sekundære utfall bare for den tiden dataene er tilgjengelige.

Alle pasienter som har mottatt behandlingen vil bli inkludert i sikkerhetsanalysen. Hver pasient vil bli analysert i armen som faktisk mottas.

Sikkerhetsvurderingen vil hovedsakelig være basert på bivirkninger (AR) og hyppigheten og arten av de alvorlige bivirkningene (SAE) og vil bli utført på sikkerhetsanalysesettet.

Forventede resultater: etterforskerne forventer å bevise sikkerheten og effekten av MSC intravenøs administrering hos akutte og alvorlige TBI-pasienter. Etterforskerne vil gi en detaljert longitudinell beskrivelse av effektene av MSC-er på hjernens avanserte nevroavbildningsbaner, på aksonal skade og nevro-immunomodulerende endringer ved blodbiomarkøranalyse og på klinisk utfall.

MSC-forberedelse: Forberedelsen av MSC-er vil bli utført som beskrevet i IMP-brosjyren i henhold til retningslinjer for Good Manufacturing Procedures (GMP) ved Laboratorio Stefano Verri, ASST MONZA. Laboratorio Stefano Verri har standard driftsprosedyrer på plass for lagring, frigjøring, tining, klargjøring og administrering av MSC-ene.

MSC-er lagres i hetteglass som inneholder 40 X 10^6 MSC-er hver i 4,5 ml lagringsløsning (2,5 ml albumin 20 %, 1,1 ml normal saltvannsløsning, 0,45 ml citrat-dekstroseløsning (ACD), 0,45 ml dimetylsulfoksid (DMSO)) . Hetteglass som kun inneholder 4,5 ml oppbevaringsløsning vil bli klargjort og lagret på samme måte. MSC-injeksjonene og placebo-injeksjonene vil ha identisk utseende og konsistens. Hetteglass oppbevares i dampfasen av flytende nitrogen frem til administrasjonstidspunktet.

Studiebehandlingen vil bli forberedt av kvalifisert personell under en klasse A laminær strømningshette i nærheten av intensivavdelingen.

IMP vil bli administrert akutt (innen 48 timer etter skade) innen 15 minutter fra preparatet gjennom en sentral venelinje.

Tilfeldig tildelingsprosedyre: Pasienter vil bli tilfeldig tildelt en av de tre behandlingsgruppene (allokeringsforhold 1:1:1 for første trinn og 1:1 for andre trinn). Studiens biostatistiker vil forberede sekvensen av behandlinger i henhold til en randomisert permutert blokkeringsprosedyre. Randomiseringsplanen vil bli generert ved hjelp av SAS 9.4-utgivelsen. Den randomiserte tildelingen av behandling vil bli sentralisert.

Ved rekruttering av en pasient som oppfyller inklusjonskriteriene, vil den lokale etterforskeren følge en randomiseringsliste (levert av fabrikkmedlemmets personell) (detaljert i prosedyremanualen) for å tildele behandlingen til pasienten på en blind måte.

Blinding: Forsøkspersonene, forskningskoordinatorene og etterforskerne, og personellet som er involvert i resultatvurderinger og overvåking av etterlevelse vil alle bli blindet. Behandlingstildelingen vil kun være kjent for sponsordataadministrasjonsteamet og cellefabrikken til hvert senter. En ublindet lege vil bli utpekt for å overvåke sikkerhetsresultater.

Pasientavbrudd: Pasienter kan trekke seg (eller trekkes) fra studien når som helst. Uttak innen 14 dager vil bli erstattet.

Årsaker til at pasienten trekker seg ut inkluderer:

• Uønsket hendelse som etter etterforskerens vurdering krever tilbaketrekking av studien
• Pasienten ønsker å trekke seg fra studien
• Pasienten er tapt for oppfølging. Nytte/risikovurdering: Bruken av MSC-terapi for TBI-pasienter er eksperimentell og kan ikke resultere i noen direkte fordel for pasienten. Likevel tror forslagsstillerne sterkt at fordelene som ventes av denne MSC-baserte terapeutiske strategien er en forbedring av utviklingen av TBI-patologi med et påfølgende bedre resultat med reduksjon av langsiktige funksjonshemminger. MSC-er er en spesielt lovende celleterapi på grunn av deres tilgjengelighet, immunologiske egenskaper og track record for sikkerhet og effekt.

Risikoen forbundet med den intravenøse administrasjonsprosedyren inkluderer blødning, hevelse og mindre smerter ved injeksjon. Disse er selvbegrensende og utgjør ikke noe langsiktig problem.

I løpet av de første timene etter MSC intravenøs infusjon: hodepine, feber, rush og allergisk reaksjon kan oppstå. Risikoen for allergisk reaksjon reduseres ved bruk av humant blodplatelysat i stedet for kalvefosterserum under produksjonsprosessen. Dette gjør det også mulig å unngå mulig overføring av fortsatt ukjent zoonose.

Det er også en fjern infeksjonsrisiko som kan behandles med passende antibiotika. Infeksjonen kan føre til smerte, ubehag og vevsskade.

En mulig risiko for intravenøs MSC-infusjon representeres av tromboemboliske hendelser. MSC-infusjon kan øke pulmonal vaskulær motstand i nærvær av skadet pulmonal mikrosirkulasjon, potensielt ved aggregering eller klumping i kapillærer eller små arterioler. Påfølgende potensielle risikoer er akutt høyre hjertesvikt, nedsatt hjertevolum og hemodynamisk ustabilitet. I tillegg kan infusjon av MSC-er potensielt forverre ventilasjons-perfusjonsmismatch og føre til ytterligere svekkelse av oksygenering eller karbondioksidutskillelse.

Innsamling av data: Alle data innhentet under denne kliniske utprøvingen vil bli fanget elektronisk i en prosjektspesifikk programmert elektronisk datafangst (EDC)-applikasjon.

For hvert emne vil alle data og prøverelaterte besøk bli registrert i eCRF (elektronisk saksrapportskjema). Dersom en forsøksperson trekker seg fra forsøket, må årsaken oppgis i eCRF.

Informert samtykke: Det er etterforskerens/delegatens ansvar å innhente informert samtykke i henhold til retningslinjer fra ICH-GCP og Helsinki-erklæringen og lokale forskrifter fra hvert enkelt individ som deltar i denne studien og/eller hans/hennes lovlig utpekte representant/fullmektig. Hvis forsøkspersonen ikke er i stand til å gi personlig samtykke på tidspunktet samtykket innhentes, må han/hun gi eller trekke tilbake dette samtykket så snart som mulig når hans/hennes kliniske tilstand har blitt bedre i den grad det er mulig å gi personlig samtykke, med mindre lokale forskrifter sier noe annet.

Skjemaet for informert samtykke (ICF) vil bli gitt på landets lokale språk.

Regulatorisk og etisk overholdelse: Forsøket vil bli utført i samsvar med Helsinki-erklæringen og god klinisk praksis. Rettssaken fikk Regulatory Agency (AIFA) godkjenning. Protokollen og utprøvingen vil være i samsvar med forskriftene for medisiner for menneskelig bruk (kliniske forsøk) 2004 og eventuelle relevante endringer. Utviklingssikkerhetsoppdateringsrapporter vil bli sendt til IEC og Regulatory Agency.