외상성 뇌 손상에 대한 중간엽 간질 세포 (MATRIx)

연구 설명: TBI로부터 48시간 이내에 80 또는 160 x 10^6 세포의 용량으로 투여된 MSC가 중증 TBI 환자에게 안전한지 여부를 정의하기 위한 다기관, 이중 맹검, 무작위, 위약 대조, 적응형 2상 용량 찾기 연구 , 그리고 안전하고 더 유망한 것으로 밝혀진 복용량으로 투여된 MSC가 14일에 뇌 손상의 혈장 신경필라멘트 광(NFL) 바이오마커를 감소시키는지 여부를 정의합니다. 환자는 Fondazione IRCCS San Gerardo dei Tintori, Monza, ASST Ospedale Papa Giovanni XXIII Bergamo 및 Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico of Milano의 신경집중치료실에서 모집될 예정입니다. 여러 임상, 신경영상 및 생물학적 매개변수의 수집은 TBI 진화를 설명합니다.

전임상 연구: 설치류 TBI 모델에 대한 연구에 따르면 MSC 투여는 감각 운동 및 인지 결핍의 개선, 타박상 부피 및 신경 손실의 감소, 염증 감소와 함께 염증 반응의 조절, 유익한 내인성 메커니즘(혈관 신생, 신경 발생, 시냅스 가소성). 이러한 결과는 MSC가 미세환경을 재프로그램하여 뇌 손상의 진행을 완화하고 기능 회복을 촉진할 수 있다는 개념을 뒷받침합니다. MSC 치료의 안전성, 타당성 및 효능을 평가한 임상 연구는 거의 없습니다. 부작용(AE)이나 심각한 부작용(SAE)은 보고되지 않았습니다. 연구원들이 연구를 위해 제안한 정맥 경로와 관련된 AE는 없었습니다.

대상 샘플 크기: 분석할 평가 가능한 총 환자 수는 66명입니다(대조군 27명, 첫 번째 단계에서 중지된 실험군 12명, 두 번째 단계에 도달하는 실험군 27명). 세부적으로 분석할 평가 대상 환자 수는 안전성 중간 분석을 위해 24명(각 실험군에 12명), 최종 유효성 분석을 위해 54명(대조군과 시험군 모두 27명)이다. 두번째 단계).

중환자실에서 TBI 환자의 사망 중 13%가 예상되며, 무작위 배정할 환자 수는 약 78명입니다(대조군 32명, 첫 번째 단계에서 중지한 실험군 14명, 두 번째 단계에 도달한 실험군 32명). 첫 번째 단계 이후 임상시험이 종료되는 경우 무작위 배정할 환자 수는 약 42명(각 부문에 14명)이 됩니다.

통계 설계 및 표본 크기: 통계 연구 설계는 2단계로 구성됩니다.

1단계: 30% 이상의 환자가 적어도 하나의 심각한 약물이상반응을 경험하는지 여부를 일방적인 제1종 오류율 10%로 두 실험 용량군 각각에서 개별적으로 평가하기 위해 중간 안전성 분석을 수행합니다. SADR) 치료 후 14일 이내에 동시에 환자의 5% 이하가 SADR을 경험하지 않는지 여부에 관계없이 80%의 검정력으로. A'Hern의 접근 방식으로 Fleming 설계를 채택하여 평가 가능한 12명의 환자를 각 그룹에서 분석합니다(전체 36명의 환자). 각 실험군에서 관찰할 최소 하나의 SADR을 경험하는 환자의 최대 수는 12명 중 1명입니다. 이는 이 결과가 80% 정확한 신뢰 구간의 상한인 28.8%와 연관되어 있기 때문입니다.

실험적 치료법은 SADR을 실험하는 환자가 없거나 한 명인 경우에만 이 단계에서 안전한 것으로 간주됩니다.

위의 역할에 따르면:

• 두 가지 실험적 치료법 모두 안전하지 않다고 판단되는 경우 안전성 문제로 인해 연구가 중단되고 연구의 2단계가 수행되지 않습니다.
• 하나의 실험적 치료가 안전하고 다른 하나는 안전하지 않은 것으로 간주되는 경우 안전한 치료군만 2단계 연구를 진행합니다.
• 두 가지 실험 용량이 모두 안전한 경우 2단계를 위해 보다 활동적인 일정이 선택됩니다. 보다 활동적인 일정은 14일 기준 기준 수준과 같거나 낮은 5배에 NFL 증가에 도달한 환자의 비율로 정의됩니다. ("반응 환자"로 정의됨).

이 컷오프는 BIO-AX-TBI 협력자들이 친절하게 제공한 종단적 정량화를 기반으로 정의되었으며, 기준선과 비교하여 14일에 중앙값 증가가 12.8배로 나타났으며, 1분위수는 5배 증가에 해당합니다(문단 5.4 참조). 세부). 두 실험 부문에서 동일한 수의 반응자 환자가 있는 경우 두 실험 부문 간의 차이가 관찰되므로 반응을 정의하는 컷오프는 반복적으로 1 단위씩 증가합니다. 이 평가는 MSC 치료를 받은 팔에서만 수행됩니다. 통제 그룹은 고려되지 않습니다. Simon, Wittes 및 Ellemberg의 무작위 제2상 설계에 따르면, 두 가지 치료 일정 중 첫 번째 일정에서 반응자 환자의 비율이 15% 더 높을 때 이 연구에서 보다 활동적인 일정을 올바르게 선택할 확률이 80% 이상입니다.

2단계: 기본 엔드포인트는 14일의 NFL입니다. 최종 효능 분석은 실험군과 대조군에서 평가 가능한 환자 27명으로 표본 크기를 늘려 수행됩니다. 이 연구는 실험군과 대조군의 대수 척도에서 0.59의 효과 크기를 탐지하도록 설계되었으며, 일방적인 제1종 오류율은 10%, 검정력은 80%로 설정되었습니다.

데이터는 소프트웨어 SAS 9.4 릴리스를 사용하여 연구 생물통계학자에 의해 분석됩니다. 전체 통계 분석 계획은 통계 분석에 앞서 작성됩니다.

사망 또는 추적 관찰 환자의 상실 및 값이 누락된 환자는 데이터가 제공되는 기간 동안만 2차 결과 분석에 기여합니다.

안전성 분석에는 치료를 받은 모든 환자가 포함된다. 각 환자는 실제로 받은 팔에서 분석을 받게 됩니다.

안전성 평가는 주로 부작용(AR)과 심각한 부작용(SAE)의 빈도와 성격을 기반으로 하며 안전성 분석 세트에 따라 수행됩니다.

예상 결과: 연구자들은 급성 및 중증 TBI 환자에서 MSC 정맥 투여의 안전성과 효능을 입증할 것으로 기대합니다. 연구자들은 뇌의 진행된 신경 영상 궤적, 축삭 손상 및 혈액 바이오마커 분석에 의한 신경 면역 조절 변화 및 임상 결과에 대한 MSC의 효과에 대한 자세한 종단적 설명을 제공할 것입니다.

MSC 준비: MSC 준비는 ASST MONZA의 Laboratorio Stefano Verri에서 GMP(Good Manufacturing Procedures) 지침에 따라 IMP 브로셔에 자세히 설명된 대로 수행됩니다. Laboratorio Stefano Verri는 MSC의 보관, 방출, 해동, 준비 및 관리를 위한 표준 운영 절차를 갖추고 있습니다.

MSC는 4.5ml의 저장 용액(2.5ml 알부민 20%, 1.1ml 일반 식염수 용액, 0.45ml 시트레이트-덱스트로스 용액(ACD), 0.45ml 디메틸 설폭사이드(DMSO))에 각각 40 X 10^6 MSC가 들어 있는 바이알에 보관됩니다. . 4.5ml의 저장 용액만 들어 있는 바이알을 동일한 방식으로 준비하고 보관합니다. MSC 주사와 위약 주사는 모양과 일관성이 동일합니다. 바이알은 투여 시점까지 액체질소의 증기상에 보관됩니다.

연구 치료는 ICU 근처 클래스 A 층류 후드 아래에서 자격을 갖춘 직원이 준비합니다.

IMP는 준비 후 15분 이내에 중심정맥관을 통해 급성(손상 후 48시간 이내)으로 투여됩니다.

무작위 할당 절차: 환자는 세 가지 치료 그룹 중 하나에 무작위로 할당됩니다(할당 비율은 첫 번째 단계의 경우 1:1:1, 두 번째 단계의 경우 1:1). 연구 생물통계학자는 무작위 순열 블록 절차에 따라 치료 순서를 준비합니다. 무작위 배정 일정은 SAS 9.4 릴리스를 사용하여 생성됩니다. 치료의 무작위 배정은 중앙 집중화될 것입니다.

포함 기준을 충족하는 환자를 모집하면 현지 조사관은 무작위 배정 목록(공장 구성원 직원이 제공)(절차 매뉴얼에 자세히 설명되어 있음)에 따라 맹검 방식으로 환자에게 치료를 할당합니다.

눈가림: 피험자, 연구 코디네이터 및 조사자, 결과 평가 및 준수 모니터링에 관련된 직원은 모두 눈가림됩니다. 치료 배정은 스폰서 데이터 관리팀과 각 센터의 셀 팩토리에만 알려집니다. 안전 결과를 모니터링하기 위해 눈이 먼 의사가 지정됩니다.

환자 철회: 환자는 언제든지 연구에서 철회(또는 탈퇴)할 수 있습니다. 14일 이내 출금은 대체됩니다.

환자 철수 이유는 다음과 같습니다.

• 연구자의 판단에 따라 연구 철회가 필요한 부작용
• 환자가 연구 중단을 원함
• 환자는 추적 관찰 혜택/위험 평가에서 소실됩니다. TBI 환자에 대한 MSC 치료법의 사용은 실험적이며 환자에게 직접적인 혜택을 가져오지 않을 수 있습니다. 그럼에도 불구하고, 제안자들은 이 MSC 기반 치료 전략에서 기대되는 이점이 TBI 병리학의 진화를 개선하고 결과적으로 장기적인 장애를 감소시켜 더 나은 결과를 얻을 것이라고 강력하게 믿습니다. MSC는 가용성, 면역학적 특성, 안전성과 효능의 기록으로 인해 특히 유망한 세포 치료법입니다.

정맥 투여 절차와 관련된 위험에는 출혈, 부기 및 주사 시 경미한 통증이 포함됩니다. 이는 자체 제한적이며 장기적인 문제를 일으키지 않습니다.

MSC 정맥 주입 후 처음 몇 시간 동안: 두통, 발열, 돌진 및 알레르기 반응이 나타날 수 있습니다. 제조 과정에서 송아지 태아 혈청 대신 인간 혈소판 용해물을 사용하여 알레르기 반응의 위험을 완화합니다. 이는 또한 아직 알려지지 않은 인수공통전염병의 전파 가능성을 방지할 수 있게 해줍니다.

적절한 항생제로 치료할 수 있는 원격 감염 위험도 있습니다. 감염으로 인해 통증, 불편함, 조직 손상이 발생할 수 있습니다.

MSC 정맥 주입의 위험 가능성은 혈전색전증으로 나타납니다. MSC 주입은 손상된 폐 미세순환이 있는 경우 잠재적으로 모세혈관이나 소세동맥에서 응집 또는 응집을 통해 폐혈관 저항을 증가시킬 수 있습니다. 후속 잠재적 위험은 급성 우심부전, 심박출량 손상 및 혈역학적 불안정성입니다. 또한, MSC 주입은 잠재적으로 환기-관류 불일치를 악화시키고 산소화 또는 이산화탄소 배설의 추가 손상을 초래할 수 있습니다.

데이터 수집: 이 임상 시험 중에 얻은 모든 데이터는 프로젝트별 프로그래밍된 전자 데이터 캡처(EDC) 애플리케이션에서 전자적으로 캡처됩니다.

각 피험자에 대한 모든 데이터 및 임상시험 관련 방문은 eCRF(전자 증례 보고 양식)에 기록됩니다. 피험자가 임상시험을 철회하는 경우 eCRF에 그 이유를 명시해야 합니다.

사전 동의: 본 연구에 참여하는 각 개별 피험자 및/또는 법적으로 지정된 대리인/대리인으로부터 ICH-GCP 및 헬싱키 선언 지침 및 현지 규정에 따라 사전 동의를 얻는 것은 시험자/대리인의 책임입니다. 피험자가 동의 당시 개인적 동의를 제공할 수 없는 경우, 개인 동의가 가능한 수준까지 임상 상태가 호전된 후 가능한 한 빨리 동의를 제공하거나 철회해야 합니다. 현지 규정에 달리 명시되지 않는 한.

사전 동의서(ICF)는 해당 국가의 현지 언어로 제공됩니다.

규제 및 윤리 준수: 임상시험은 헬싱키 선언 및 우수임상관리기준에 따라 수행됩니다. 이번 임상시험은 규제기관(AIFA) 승인을 획득했다. 프로토콜과 임상시험 수행은 2004년 인체용 의약품(임상시험) 규정 및 관련 개정 사항을 준수합니다. 개발 안전 업데이트 보고서는 IEC 및 규제 기관에 제출됩니다.