Cellules stromales mésenchymateuses pour les lésions cérébrales traumatiques (MATRIx)

Description de l'étude : Étude de recherche de dose adaptative de phase II multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo, destinée à définir si les CSM, administrées à la dose de 80 ou 160 x 10 ^ 6 cellules dans les 48 heures suivant un traumatisme crânien, sont sans danger chez les patients atteints de traumatisme crânien sévère. , et de définir si les MSC, administrées à la dose jugée sûre et plus prometteuse, diminuent le biomarqueur plasmatique de la lumière des neurofilaments (NFL) des lésions cérébrales à 14 jours. Les patients seront recrutés à l'unité de soins neuro-intensifs de la Fondazione IRCCS San Gerardo dei Tintori, Monza, à l'ASST Ospedale Papa Giovanni XXIII Bergame et à la Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico de Milan. La collecte de plusieurs paramètres cliniques, de neuroimagerie et biologiques décrira l'évolution du TBI.

Études précliniques : Des études sur des modèles de TBI de rongeurs ont montré que l'administration de CSM produit une amélioration fonctionnelle avec une amélioration du déficit sensorimoteur et cognitif, une réduction du volume de contusion et de la perte neuronale, une modulation de la réponse inflammatoire avec une diminution de l'inflammation, une stimulation de mécanismes endogènes bénéfiques (angiogenèse, neurogenèse, plasticité synaptique). Ces résultats soutiennent l'idée selon laquelle les MSC peuvent reprogrammer le microenvironnement, atténuant ainsi la progression des lésions cérébrales et favorisant la récupération des fonctions. Seules quelques études cliniques ont évalué la sécurité, la faisabilité et l'efficacité du traitement MSC. Aucun événement indésirable (EI) ni événement indésirable grave (EIG) n'a été signalé. Aucun EI n'a été associé à la voie intraveineuse, qui est celle proposée par les enquêteurs pour l'étude.

Taille de l'échantillon cible : le nombre total de patients évaluables à analyser sera de 66 (27 dans le bras témoin, 12 dans le bras expérimental s'arrêtant à la première étape et 27 dans le bras expérimental atteignant la deuxième étape). Dans les détails, le nombre total de patients évaluables à analyser sera de 24 (12 patients dans chaque bras expérimental) pour l'analyse intermédiaire de sécurité et de 54 pour l'analyse d'efficacité finale (27 patients dans le bras témoin et dans le bras expérimental atteignant le deuxième étape).

En s'attendant à 13 % de décès de patients TCC en soins intensifs, le nombre de patients à randomiser est d'environ 78 (32 dans le bras témoin, 14 dans le bras expérimental s'arrêtant à la première étape et 32 ​​dans le bras expérimental atteignant la deuxième étape). En cas de clôture de l'essai après la première étape, le nombre de patients à randomiser sera d'environ 42 (14 dans chaque bras).

Conception statistique et taille de l'échantillon : La conception de l'étude statistique est conçue en 2 étapes.

Étape 1 : Une analyse intermédiaire de sécurité sera effectuée pour évaluer séparément dans chacun des deux groupes de dosage expérimentaux, avec un taux d'erreur unilatéral de type I de 10 %, si plus de 30 % des patients présentent au moins un effet indésirable grave au médicament ( SADR) dans les 14 jours suivant le traitement, et en même temps à une puissance de 80 % si 5 % ou moins des patients ne présentent aucun SADR. En adoptant la conception Fleming avec l'approche d'A'Hern, 12 patients évaluables seront analysés dans chaque groupe (36 patients au total). Le nombre maximum de patients présentant au moins un SADR à observer dans chaque groupe expérimental est de 1 sur 12, puisque ce résultat est associé à une limite supérieure de l'intervalle de confiance exact à 80 % de 28,8 %.

Le traitement expérimental sera considéré comme sûr pour cette étape uniquement si aucun ou un seul patient n'expérimente de SADR.

Selon le rôle ci-dessus :

• si les deux traitements expérimentaux sont considérés comme dangereux, l'étude sera arrêtée pour des raisons de sécurité et l'étape 2 de l'étude ne sera pas réalisée
• si un traitement expérimental est considéré comme sûr et l'autre non sûr, seul le bras sûr passera à l'étape 2 de l'étude
• si les deux doses expérimentales sont sûres, alors le programme le plus actif sera sélectionné pour l'étape 2. Le programme le plus actif sera défini en termes de proportion de patients qui atteignent une augmentation de la NFL à 14 jours égale ou inférieure au niveau de base de 5 fois. (définis comme « patients répondeurs »).

Ce seuil a été défini sur la base d'une quantification longitudinale aimablement fournie par les collaborateurs de BIO-AX-TBI, montrant une augmentation médiane de 12,8 fois à 14 jours par rapport à la ligne de base, le premier quartile étant égal à une augmentation de 5 fois (voir le paragraphe 5.4 pour détails). En cas d'un nombre égal de patients répondeurs dans les deux bras expérimentaux, le seuil définissant la réponse sera augmenté de 1 unité de manière itérative puisqu'une différence entre les deux bras expérimentaux sera observée. Cette évaluation ne sera effectuée que sur les bras traités par MSC ; le groupe témoin ne sera pas pris en compte. Selon le plan randomisé de phase II de Simon, Wittes et Ellemberg, l'étude a une probabilité de plus de 80 % de sélectionner correctement le programme le plus actif lorsque la proportion de patients répondeurs est 15 % plus élevée dans le premier des deux programmes de traitement.

Étape 2 : le critère d'évaluation principal sera la NFL à 14 jours. L'analyse finale de l'efficacité sera effectuée en augmentant la taille de l'échantillon à 27 patients évaluables dans les bras expérimental et témoin. L'étude est conçue pour détecter une taille d'effet de 0,59 sur l'échelle logarithmique du bras expérimental au bras témoin, en fixant un taux d'erreur unilatéral de type I de 10 % et une puissance de 80 %.

Les données seront analysées par le biostatisticien de l'étude à l'aide de la version SAS 9.4 du logiciel. Un plan d'analyse statistique complet sera rédigé avant l'analyse statistique.

Les patients décédés ou perdus de vue et les patients avec des valeurs manquantes contribueront à l'analyse des résultats secondaires uniquement pendant la période pendant laquelle les données sont disponibles.

Tous les patients ayant reçu le traitement seront inclus dans l'analyse de sécurité. Chaque patient sera analysé dans le bras effectivement reçu.

L'évaluation de la sécurité sera principalement basée sur les effets indésirables (EI) et la fréquence et la nature des événements indésirables graves (EIG) et sera menée sur l'ensemble d'analyse de sécurité.

Résultats attendus : les enquêteurs s'attendent à prouver l'innocuité et l'efficacité de l'administration intraveineuse de MSC chez les patients atteints de TCC aigu et sévère. Les enquêteurs fourniront une description longitudinale détaillée des effets des CSM sur les trajectoires avancées de neuroimagerie cérébrale, sur les dommages axonaux et les changements neuro-immunomodulateurs par analyse des biomarqueurs sanguins et sur les résultats cliniques.

Préparation des MSC : La préparation des MSC sera effectuée comme détaillé dans la brochure IMP selon les directives des bonnes procédures de fabrication (BPF) au Laboratorio Stefano Verri, ASST MONZA. Le Laboratorio Stefano Verri a mis en place des procédures opérationnelles standard pour le stockage, la libération, la décongélation, la préparation et l'administration des MSC.

Les MSC sont conservées dans des flacons contenant 40 X 10^6 MSC chacune dans 4,5 ml de solution de stockage (2,5 ml d'albumine à 20 %, 1,1 ml de solution saline normale, 0,45 ml de solution de citrate-dextrose (ACD), 0,45 ml de diméthylsulfoxyde (DMSO)) . Les flacons contenant uniquement 4,5 ml de solution de conservation seront préparés et conservés de la même manière. Les injections de MSC et les injections de placebo auront une apparence et une consistance identiques. Les flacons sont conservés dans la phase vapeur d'azote liquide jusqu'au moment de l'administration.

Le traitement de l'étude sera préparé par du personnel qualifié sous une hotte à flux laminaire de classe A à proximité de l'USI.

IMP sera administré de manière aiguë (dans les 48 heures suivant la blessure) dans les 15 minutes suivant la préparation via une ligne veineuse centrale.

Procédure d'attribution aléatoire : les patients seront répartis au hasard dans l'un des trois groupes de traitement (rapport d'attribution 1 : 1 : 1 pour la première étape et 1 : 1 pour la deuxième étape). Le biostatisticien de l'étude préparera la séquence de traitements selon une procédure de blocs permutés randomisés. Le calendrier de randomisation sera généré à l'aide de la version SAS 9.4. L'attribution randomisée du traitement sera centralisée.

Lors du recrutement d'un patient répondant aux critères d'inclusion, l'investigateur local suivra une liste de randomisation (fournie par le personnel du membre de l'usine) (détaillée dans le manuel de procédures) pour attribuer le traitement au patient en aveugle.

Aveugle : les sujets, les coordinateurs et les enquêteurs de recherche, ainsi que le personnel impliqué dans l'évaluation des résultats et le contrôle de la conformité seront tous aveuglés. L'attribution du traitement sera connue uniquement de l'équipe de gestion des données du sponsor et de la Cell Factory de chaque centre. Un médecin sans aveugle sera désigné pour surveiller les résultats de sécurité.

Retrait du patient : les patients peuvent se retirer (ou être retirés) de l'étude à tout moment. Les retraits dans les 14 jours seront remplacés.

Les raisons du retrait du patient comprennent :

• Événement indésirable qui, de l'avis de l'investigateur, nécessite l'arrêt de l'étude
• Le patient souhaite se retirer de l'étude
• Le patient est perdu de vue. Évaluation du bénéfice/risque : L'utilisation du traitement MSC pour les patients TCC est expérimentale et ne peut entraîner aucun bénéfice direct pour le patient. Néanmoins, les proposants croient fermement que les bénéfices attendus de cette stratégie thérapeutique basée sur les MSC sont une amélioration de l'évolution de la pathologie TBI avec un meilleur résultat conséquent avec la réduction des incapacités à long terme. Les CSM constituent une thérapie cellulaire particulièrement prometteuse en raison de leur disponibilité, de leurs propriétés immunologiques et de leurs antécédents en matière de sécurité et d'efficacité.

Les risques associés à la procédure d'administration intraveineuse comprennent des saignements, des gonflements et des douleurs mineures lors de l'injection. Ceux-ci sont auto-limités et ne posent aucun problème à long terme.

Au cours des premières heures suivant la perfusion intraveineuse de MSC : des maux de tête, de la fièvre, des sensations de précipitation et une réaction allergique peuvent apparaître. Le risque de réaction allergique est atténué par l’utilisation de lysat plaquettaire humain au lieu du sérum de veau fœtal pendant le processus de fabrication. Cela permet également d’éviter la transmission éventuelle de zoonoses encore inconnues.

Il existe également un risque infectieux lointain qui peut être traité avec des antibiotiques appropriés. L'infection peut entraîner des douleurs, des inconforts et des lésions tissulaires.

Un risque possible lié à la perfusion intraveineuse de MSC est représenté par les événements thromboemboliques. La perfusion de MSC pourrait augmenter la résistance vasculaire pulmonaire en présence d'une microcirculation pulmonaire lésée, potentiellement par agrégation ou agglomération dans les capillaires ou les petites artérioles. Les risques potentiels ultérieurs sont l'insuffisance cardiaque droite aiguë, l'altération du débit cardiaque et l'instabilité hémodynamique. De plus, la perfusion de CSM pourrait potentiellement aggraver l’inadéquation ventilation-perfusion et entraîner une altération supplémentaire de l’oxygénation ou de l’excrétion de dioxyde de carbone.

Collecte de données : Toutes les données obtenues au cours de cet essai clinique seront capturées électroniquement dans une application de capture électronique de données (EDC) programmée spécifique au projet.

Pour chaque sujet, toutes les données et visites liées à l'essai seront enregistrées dans l'eCRF (formulaire électronique de rapport de cas). Si un sujet se retire de l'essai, la raison doit être indiquée dans l'eCRF.

Consentement éclairé : il est de la responsabilité de l'investigateur/délégué d'obtenir le consentement éclairé conformément aux directives ICH-GCP et à la Déclaration d'Helsinki et aux réglementations locales de chaque sujet individuel participant à cette étude et/ou de son représentant/mandataire légalement désigné. Si le sujet n'est pas en mesure de donner son consentement personnel au moment où le consentement est obtenu, il doit alors donner ou retirer ce consentement dès que possible une fois que son état clinique s'est amélioré dans la mesure où il est possible de donner son consentement personnel. sauf si la réglementation locale en dispose autrement.

Le formulaire de consentement éclairé (ICF) sera fourni dans la ou les langues locales du pays.

Conformité réglementaire et éthique : l'essai sera réalisé conformément à la Déclaration d'Helsinki et aux bonnes pratiques cliniques. L'essai a obtenu l'approbation de l'Agence de réglementation (AIFA). Le protocole et la conduite des essais seront conformes au Règlement de 2004 sur les médicaments à usage humain (essais cliniques) et à tout amendement pertinent. Les rapports de mise à jour sur la sécurité du développement seront soumis à la CEI et à l'agence de réglementation.