Mesenkymala stromaceller för traumatisk hjärnskada (MATRIx)

Studiebeskrivning: Multicenter, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad, adaptiv fas II-dossökningsstudie avsedd att definiera om MSCs, administrerade i doser på 80 eller 160 x 10^6 celler inom 48 timmar från TBI, är säkra hos patienter med svår TBI , och för att definiera om MSCs, administrerade i den dos som befunnits vara säker och mer lovande, minskar biomarkören för plasmatiska neurofilamentljus (NFL) för hjärnskada efter 14 dagar. Patienter kommer att rekryteras till Neurointensive Care Unit på Fondazione IRCCS San Gerardo dei Tintori, Monza, på ASST Ospedale Papa Giovanni XXIII Bergamo och på Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico i Milano. Samling av flera kliniska, neuroimaging och biologiska parametrar kommer att beskriva TBI-evolution.

Prekliniska studier: Studier av TBI-modeller för gnagare har visat att administrering av MSC ger funktionsförbättringar med förbättring av sensorimotoriska och kognitiva underskott, minskning av kontusionsvolym och neuronal förlust, modulering av det inflammatoriska svaret med minskad inflammation, stimulering av fördelaktiga endogena mekanismer (angiogenes, neurogenes, synaptisk plasticitet). Dessa resultat stöder uppfattningen att MSC:er kan omprogrammera mikromiljön för att mildra utvecklingen av hjärnskador och främja återhämtning av funktion. Endast ett fåtal kliniska studier har utvärderat säkerheten, genomförbarheten och effekten av MSC-behandling. Inga biverkningar (AE) eller allvarliga biverkningar (SAE) rapporterades. Inga biverkningar var associerade med den intravenösa vägen, vilket är den som utredarna föreslår för studien.

Målprovstorlek: Det totala antalet utvärderbara patienter som ska analyseras kommer att vara 66 (27 på kontrollarmen, 12 i experimentarmen som slutar vid första steget och 27 i experimentarmen som når det andra steget). I detalj kommer det totala antalet utvärderbara patienter som ska analyseras att vara 24 (12 patienter i varje experimentarm) för säkerhetsinterimsanalysen och 54 för den slutliga effektanalysen (27 patienter i både kontrollarmen och i experimentarmen som når andra steg).

Med förväntan på 13 % av dödsfallen av TBI-patienter på intensivvårdsavdelningen är antalet patienter som ska randomiseras cirka 78 (32 i kontrollarmen, 14 i den experimentella armen som slutar i första steget och 32 i den experimentella armen som når det andra steget). Om prövningen avslutas efter det första steget kommer antalet patienter som ska randomiseras att vara cirka 42 (14 i varje arm).

Statistisk design och urvalsstorlek: Den statistiska studiedesignen är tänkt i två steg.

Steg 1: En interimssäkerhetsanalys kommer att utföras för att separat utvärdera i var och en av de två experimentella doseringsgrupperna, vid ensidig typ I felfrekvens på 10 %, om mer än 30 % av patienterna upplever minst en allvarlig biverkning ( SADR) inom 14 dagar efter behandling, och samtidigt med en styrka på 80 % oavsett om 5 % eller mindre av patienterna inte upplever någon SADR. Genom att anta Fleming-designen med A'Herns tillvägagångssätt kommer 12 utvärderbara patienter att analyseras i varje grupp (36 patienter totalt). Det maximala antalet patienter som upplever minst ett SADR att observera i varje experimentgrupp är 1 av 12, eftersom detta resultat är associerat med en övre gräns för det exakta 80 %-iga konfidensintervallet på 28,8 %.

Den experimentella behandlingen kommer att betraktas som säker för detta steg endast om ingen eller en patient experimenterar med ett SADR.

Enligt ovanstående roll:

• om båda experimentella behandlingarna anses osäkra kommer studien att stoppas på grund av säkerhetsproblem och steg 2 i studien kommer inte att utföras
• om en experimentell behandling anses säker och den andra inte säker, kommer endast den säkra armen att fortsätta med steg 2 i studien
• om båda de experimentella doserna är säkra, kommer det mer aktiva schemat att väljas för steg 2. Det mer aktiva schemat kommer att definieras i termer av andel patienter som når en NFL-ökning vid 14 dagar lika med eller lägre än baslinjenivån med 5 gånger (definieras som "svarspatienter").

Denna gräns har definierats baserat på longitudinell kvantifiering som vänligen tillhandahållits av BIO-AX-TBI-samarbetspartners, som visar en medianökning på 12,8 gånger vid 14 dagar jämfört med baslinjen, med den första kvartilen lika med en femfaldig ökning (se avsnitt 5.4 för detaljer). I fallet med lika många responderpatienter i de två experimentarmarna, kommer gränsen som definierar svaret att ökas med 1 enhet iterativt eftersom en skillnad mellan de två experimentarmarna kommer att observeras. Denna bedömning kommer endast att utföras på de MSC-behandlade armarna; kontrollgruppen kommer inte att beaktas. Enligt Simon, Wittes och Ellembergs randomiserade fas II-design har studien mer än 80 % sannolikhet för att korrekt välja det mer aktiva schemat när andelen responderpatienter är 15 % högre i det första av de två behandlingsscheman.

Steg 2: den primära slutpunkten kommer att vara NFL efter 14 dagar. Den slutliga effektanalysen kommer att utföras genom att öka provstorleken till 27 utvärderbara patienter i experiment- och kontrollarmarna. Studien är utformad för att detektera en effektstorlek på 0,59 på logaritmisk skala för den experimentella till kontrollarmen, och sätta en enkelsidig typ I-felfrekvens på 10 % och en styrka på 80 %.

Data kommer att analyseras av studiens biostatistiker med hjälp av programvaran SAS 9.4. En fullständig statistisk analysplan kommer att skrivas före statistisk analys.

Avlidna eller förlorade till uppföljningspatienter och patienter med saknade värden kommer att bidra till analysen av sekundära utfall endast under den tid under vilken data är tillgängliga.

Alla patienter som fått behandlingen kommer att ingå i säkerhetsanalysen. Varje patient kommer att analyseras i den arm som faktiskt tas emot.

Säkerhetsbedömningen kommer huvudsakligen att baseras på biverkningar (AR) och frekvensen och arten av de allvarliga biverkningarna (SAE) och kommer att utföras på säkerhetsanalysen.

Förväntade resultat: utredarna förväntar sig att bevisa säkerheten och effektiviteten av MSC intravenös administrering hos akuta och svåra TBI-patienter. Utredarna kommer att tillhandahålla en detaljerad longitudinell beskrivning av effekterna av MSC på hjärnavancerade neuroavbildningsbanor, på axonala skador och neuroimmunomodulerande förändringar genom blodbiomarköranalys och på kliniskt utfall.

MSC-förberedelser: Förberedelserna av MSC:er kommer att utföras enligt beskrivningen i IMP-broschyren enligt riktlinjerna för Good Manufacturing Procedures (GMP) på Laboratorio Stefano Verri, ASST MONZA. Laboratorio Stefano Verri har standardprocedurer för lagring, frisättning, upptining, förberedelse och administrering av MSC.

MSC förvaras i flaskor innehållande 40 X 10^6 MSC vardera i 4,5 ml lagringslösning (2,5 ml albumin 20%, 1,1 ml normal koksaltlösning, 0,45 ml citrat-dextroslösning (ACD), 0,45 ml dimetylsulfoxid (DMSO)) . Flaskor som endast innehåller 4,5 ml förvaringslösning kommer att beredas och förvaras på samma sätt. MSC-injektionerna och placeboinjektionerna kommer att ha identiskt utseende och konsistens. Flaskor förvaras i ångfasen av flytande kväve fram till tidpunkten för administrering.

Studiebehandlingen kommer att förberedas av kvalificerad personal under en laminärt flödeshuv av klass A i närheten av ICU.

IMP kommer att administreras akut (inom 48 timmar efter skada) inom 15 minuter från beredningen genom en central venledning.

Procedur för slumpmässig tilldelning: Patienterna kommer att slumpmässigt tilldelas en av de tre behandlingsgrupperna (fördelningsförhållande 1:1:1 för det första steget och 1:1 för det andra steget). Studiens biostatistiker kommer att förbereda behandlingssekvensen enligt en randomiserad procedur för permuterade block. Randomiseringsschemat kommer att genereras med SAS 9.4-versionen. Den randomiserade fördelningen av behandling kommer att centraliseras.

Vid rekrytering av en patient som uppfyller inklusionskriterierna kommer den lokala utredaren att följa en randomiseringslista (tillhandahållen av fabriksmedlemmens personal) (detaljerad i handboken för procedurer) för att tilldela behandlingen till patienten på ett förblindat sätt.

Blindning: Försökspersonerna, forskningssamordnarna och utredarna och personalen som är involverad i resultatbedömningar och övervakning av efterlevnad kommer alla att bli blinda. Behandlingsuppdraget kommer endast att vara känt för sponsordatahanteringsteamet och cellfabriken i varje center. En oblindad läkare kommer att utses för att övervaka säkerhetsresultaten.

Patientabstinens: Patienter kan dra sig tillbaka (eller dras tillbaka) från studien när som helst. Uttag inom 14 dagar kommer att ersättas.

Orsaker till att patienten drar tillbaka är:

• Otillåten händelse som enligt utredarens bedömning kräver tillbakadragande av studien
• Patienten vill dra sig ur studien
• Patienten går förlorad för uppföljning. Nytta/riskbedömning: Användningen av MSC-terapi för TBI-patienter är experimentell och kanske inte resulterar i någon direkt nytta för patienten. Ändå är förslagsställare övertygade om att fördelarna som väntas av denna MSC-baserade terapeutiska strategi är en förbättring av utvecklingen av TBI-patologi med ett åtföljande bättre resultat med minskning av de långvariga funktionshinder. MSC är en särskilt lovande cellterapi på grund av deras tillgänglighet, immunologiska egenskaper och meritlista vad gäller säkerhet och effekt.

Riskerna förknippade med den intravenösa administreringen inkluderar blödning, svullnad och mindre smärta vid injektion. Dessa är självbegränsande och utgör inga långsiktiga problem.

Under de första timmarna efter MSC intravenös infusion: huvudvärk, feber, brådska och allergisk reaktion kan uppstå. Risken för allergisk reaktion minskas genom användning av humant blodplättslysat istället för kalvfostrets serum under tillverkningsprocessen. Detta gör det också möjligt att undvika eventuell överföring av ännu okänd zoonos.

Det finns också en avlägsen infektionsrisk som kan behandlas med lämplig antibiotika. Infektionen kan leda till smärta, obehag och vävnadsskada.

En möjlig risk för intravenös MSC-infusion representeras av tromboemboliska händelser. MSC-infusion kan öka pulmonellt vaskulärt motstånd i närvaro av skadad pulmonell mikrocirkulation, eventuellt genom att aggregeras eller klumpas ihop i kapillärer eller små arterioler. Efterföljande potentiella risker är akut höger hjärtsvikt, nedsatt hjärtminutvolym och hemodynamisk instabilitet. Dessutom kan infusion av MSC potentiellt försämra ventilations-perfusionsfel och resultera i ytterligare försämring av syresättning eller koldioxidutsöndring.

Insamling av data: All data som erhålls under denna kliniska prövning kommer att fångas in elektroniskt i en projektspecifik programmerad applikation för elektronisk datainsamling (EDC).

För varje ämne kommer all data och försöksrelaterade besök att registreras i eCRF (elektroniskt fallrapportformulär). Om en försöksperson drar sig ur försöket ska orsaken anges i eCRF.

Informerat samtycke: Det är utredarens/delegatens ansvar att erhålla informerat samtycke enligt ICH-GCP och Helsingforsdeklarationens riktlinjer och lokala bestämmelser från varje enskild försöksperson som deltar i denna studie och/eller hans/hennes lagligt utsedda representant/ombud. Om försökspersonen inte kan ge personligt samtycke vid den tidpunkt då samtycke erhålls, måste han/hon lämna eller återkalla detta samtycke så snart som möjligt när hans/hennes kliniska tillstånd har förbättrats i den utsträckning som att lämna personligt samtycke är möjligt, om inte lokala bestämmelser anger annat.

Formuläret för informerat samtycke (ICF) kommer att tillhandahållas på landets lokala språk.

Regulatorisk och etisk efterlevnad: Försöket kommer att utföras i enlighet med Helsingforsdeklarationen och god klinisk sed. Rättegången erhöll Regulatory Agency (AIFA) godkännande. Protokollet och prövningsuppförandet kommer att följa reglerna för läkemedel för humant bruk (kliniska prövningar) 2004 och alla relevanta ändringar. Utvecklingssäkerhetsuppdateringsrapporter kommer att skickas till IEC och tillsynsmyndigheten.