Células estromales mesenquimales para la lesión cerebral traumática (MATRIx)

Descripción del estudio: Estudio de búsqueda de dosis de fase II multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y adaptativo destinado a definir si las MSC, administradas en dosis de 80 o 160 x 10 ^ 6 células dentro de las 48 h posteriores a la LCT, son seguras en pacientes con LCT grave y definir si las MSC, administradas en la dosis que se considera segura y más prometedora, disminuyen el biomarcador de daño cerebral de la luz de neurofilamento plasmático (NFL) a los 14 días. Los pacientes serán reclutados en la Unidad de Cuidados Neurointensivos de la Fondazione IRCCS San Gerardo dei Tintori, Monza, en ASST Ospedale Papa Giovanni XXIII Bergamo y en Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico de Milano. La recopilación de múltiples parámetros clínicos, de neuroimagen y biológicos describirá la evolución del TBI.

Estudios preclínicos: Los estudios en modelos de TBI en roedores han demostrado que la administración de MSC produce una mejora funcional con mejora del déficit sensoriomotor y cognitivo, reducción del volumen de la contusión y pérdida neuronal, modulación de la respuesta inflamatoria con disminución de la inflamación, estimulación de mecanismos endógenos beneficiosos (angiogénesis, neurogénesis, plasticidad sináptica). Estos resultados respaldan la idea de que las MSC pueden reprogramar el microambiente, mitigando la progresión del daño cerebral y fomentando la recuperación de la función. Sólo unos pocos estudios clínicos han evaluado la seguridad, viabilidad y eficacia de la terapia con MSC. No se informaron eventos adversos (EA) ni eventos adversos graves (AAG). No se asociaron EA a la vía intravenosa, que es la que proponen los investigadores para el estudio.

Tamaño de muestra objetivo: el número total de pacientes evaluables que se analizarán será 66 (27 en el brazo de control, 12 en el brazo experimental que se detiene en el primer paso y 27 en el brazo experimental que llega al segundo paso). En detalle, el número total de pacientes evaluables que se analizarán será 24 (12 pacientes en cada brazo experimental) para el análisis intermedio de seguridad y 54 para el análisis de eficacia final (27 pacientes tanto en el brazo de control como en el brazo experimental que alcanzan el segundo paso).

Esperando un 13% de muertes de pacientes con TCE en la UCI, el número de pacientes que se asignarán al azar es aproximadamente 78 (32 en el brazo de control, 14 en el brazo experimental que se detiene en el primer paso y 32 en el brazo experimental que llega al segundo paso). En caso de que el ensayo se cierre después del primer paso, el número de pacientes aleatorizados será de aproximadamente 42 (14 en cada grupo).

Diseño estadístico y tamaño de la muestra: El diseño del estudio estadístico se concibe en 2 pasos.

Paso 1: Se realizará un análisis de seguridad provisional para evaluar por separado en cada uno de los dos grupos de dosificación experimental, con una tasa de error unilateral tipo I del 10%, si más del 30% de los pacientes experimentan al menos una reacción adversa grave al medicamento ( SADR) dentro de los 14 días posteriores al tratamiento y, al mismo tiempo, a una potencia del 80%, ya sea que el 5% o menos de los pacientes no experimenten ningún SADR. Adoptando el diseño de Fleming con el enfoque de A'Hern, se analizarán 12 pacientes evaluables en cada grupo (36 pacientes en total). El número máximo de pacientes que experimentan al menos una RASD a observar en cada grupo experimental es 1 de 12, ya que este resultado se asocia con un límite superior del intervalo de confianza exacto del 80% del 28,8%.

El tratamiento experimental se considerará seguro para este paso solo si ninguno o un paciente experimenta una RASD.

Según el rol anterior:

• Si ambos tratamientos experimentales se consideran no seguros, el estudio se detendrá por cuestiones de seguridad y no se realizará el paso 2 del estudio.
• Si un tratamiento experimental se considera seguro y el otro no, solo el grupo seguro continuará con el paso 2 del estudio.
• Si ambas dosis experimentales son seguras, entonces se seleccionará el programa más activo para el paso 2. El programa más activo se definirá en términos de proporción de pacientes que alcanzan un aumento de NFL a los 14 días igual o inferior al nivel inicial en 5 veces. (definidos como "pacientes respondedores").

Este límite se ha definido basándose en una cuantificación longitudinal proporcionada amablemente por los colaboradores de BIO-AX-TBI, que muestra un aumento medio de 12,8 veces a los 14 días en comparación con el valor inicial, con un primer cuartil igual a un aumento de 5 veces (consulte el párrafo 5.4 para detalles). En caso de que haya un número igual de pacientes respondedores en los dos brazos experimentales, el límite que define la respuesta se incrementará en 1 unidad de forma iterativa ya que se observará una diferencia entre los dos brazos experimentales. Esta evaluación sólo se realizará en los brazos tratados con MSC; el grupo de control no será considerado. Según el diseño aleatorizado de fase II de Simon, Wittes y Ellemberg, el estudio tiene más del 80% de probabilidad de seleccionar correctamente el esquema más activo cuando la proporción de pacientes que responden es un 15% mayor en el primero de los dos esquemas de tratamiento.

Paso 2: el criterio de valoración principal será la NFL a los 14 días. El análisis de eficacia final se realizará aumentando el tamaño de la muestra a 27 pacientes evaluables en los brazos experimental y de control. El estudio está diseñado para detectar un tamaño del efecto de 0,59 en la escala logarítmica del grupo experimental a control, estableciendo una tasa de error unilateral de tipo I del 10% y una potencia del 80%.

Los datos serán analizados por el bioestadístico del estudio utilizando la versión SAS 9.4 del software. Se redactará un plan de análisis estadístico completo antes del análisis estadístico.

Los pacientes fallecidos o perdidos durante el seguimiento y los pacientes con valores faltantes contribuirán al análisis de los resultados secundarios solo durante el tiempo durante el cual los datos estén disponibles.

Todos los pacientes que hayan recibido el tratamiento serán incluidos en el análisis de seguridad. Cada paciente será analizado en el brazo realmente recibido.

La evaluación de la seguridad se basará principalmente en las reacciones adversas (RA) y la frecuencia y naturaleza de los eventos adversos graves (AAG) y se llevará a cabo en el conjunto de análisis de seguridad.

Resultados esperados: los investigadores esperan demostrar la seguridad y eficacia de la administración intravenosa de MSC en pacientes con TCE agudo y grave. Los investigadores proporcionarán una descripción longitudinal detallada de los efectos de las MSC en las trayectorias de neuroimagen avanzadas del cerebro, en el daño axonal y los cambios neuroinmunomoduladores mediante análisis de biomarcadores sanguíneos y en el resultado clínico.

Preparación de MSC: La preparación de MSC se realizará como se detalla en el folleto IMP de acuerdo con las pautas de buenos procedimientos de fabricación (GMP) en el Laboratorio Stefano Verri, ASST MONZA. El Laboratorio Stefano Verri cuenta con procedimientos operativos estándar para el almacenamiento, liberación, descongelación, preparación y administración de las MSC.

Las MSC se almacenan en viales que contienen 40 x 10^6 MSC cada uno en 4,5 ml de solución de almacenamiento (2,5 ml de albúmina al 20 %, 1,1 ml de solución salina normal, 0,45 ml de solución de citrato-dextrosa (ACD), 0,45 ml de dimetilsulfóxido (DMSO)). . Los viales que contengan únicamente 4,5 ml de solución de almacenamiento se prepararán y almacenarán de la misma manera. Las inyecciones de MSC y las inyecciones de placebo tendrán una apariencia y consistencia idénticas. Los viales se almacenan en la fase de vapor de nitrógeno líquido hasta el momento de la administración.

El tratamiento del estudio será preparado por personal calificado bajo una campana de flujo laminar clase A cerca de la UCI.

IMP se administrará de forma aguda (dentro de las 48 horas posteriores a la lesión) dentro de los 15 minutos posteriores a la preparación a través de una vía venosa central.

Procedimiento de asignación aleatoria: los pacientes serán asignados aleatoriamente a uno de los tres grupos de tratamiento (proporción de asignación 1:1:1 para el primer paso y 1:1 para el segundo paso). El bioestadístico del estudio preparará la secuencia de tratamientos según un procedimiento de bloques permutados aleatorios. El programa de aleatorización se generará utilizando la versión SAS 9.4. La asignación aleatoria del tratamiento estará centralizada.

Tras el reclutamiento de un paciente que cumpla con los criterios de inclusión, el investigador local seguirá una lista de aleatorización (proporcionada por el personal del miembro de la fábrica) (detallada en el Manual de Procedimientos) para asignar el tratamiento al paciente de forma ciega.

Cegamiento: Los sujetos, los coordinadores e investigadores de la investigación y el personal involucrado en las evaluaciones de resultados y el seguimiento del cumplimiento estarán cegados. La asignación del tratamiento será conocida únicamente por el Equipo de Gestión de Datos del Patrocinador y la Fábrica de Células de cada centro. Se designará un médico no ciego para monitorear los resultados de seguridad.

Retiro del paciente: Los pacientes pueden retirarse (o ser retirados) del estudio en cualquier momento. Los retiros dentro de los 14 días serán reemplazados.

Las razones para el retiro del paciente incluyen:

• Evento adverso que a juicio del Investigador requiere el retiro del estudio
• El paciente desea retirarse del estudio.
• El paciente se pierde durante el seguimiento Evaluación de beneficios/riesgos: el uso de la terapia MSC para pacientes con TBI es experimental y puede no generar ningún beneficio directo para el paciente. Sin embargo, los proponentes creen firmemente que los beneficios esperados de esta estrategia terapéutica basada en MSC son una mejora de la evolución de la patología TBI con un consiguiente mejor resultado con la reducción de las discapacidades a largo plazo. Las MSC son una terapia celular particularmente prometedora debido a su disponibilidad, propiedades inmunológicas y su historial de seguridad y eficacia.

Los riesgos asociados con el procedimiento de administración intravenosa incluyen sangrado, hinchazón y dolor leve al inyectar. Estos son autolimitados y no plantean ningún problema a largo plazo.

Durante las primeras horas desde la perfusión intravenosa de MSC: pueden aparecer dolor de cabeza, fiebre, supuración y reacción alérgica. El riesgo de reacción alérgica se mitiga mediante el uso de lisado de plaquetas humanas en lugar de suero fetal de ternera durante el proceso de fabricación. Esto también permite evitar la posible transmisión de zoonosis aún desconocidas.

También existe un riesgo infeccioso remoto que puede tratarse con antibióticos adecuados. La infección puede provocar dolor, malestar y daño tisular.

Un posible riesgo de la infusión intravenosa de MSC está representado por eventos tromboembólicos. La infusión de MSC podría aumentar la resistencia vascular pulmonar en presencia de microcirculación pulmonar lesionada, potencialmente mediante agregación o aglomeración en capilares o arteriolas pequeñas. Los riesgos potenciales posteriores son insuficiencia cardíaca derecha aguda, deterioro del gasto cardíaco e inestabilidad hemodinámica. Además, la infusión de MSC podría empeorar potencialmente el desajuste entre ventilación y perfusión y provocar un mayor deterioro de la oxigenación o la excreción de dióxido de carbono.

Recopilación de datos: todos los datos obtenidos durante este ensayo clínico se capturarán electrónicamente en una aplicación de captura electrónica de datos (EDC) programada específica del proyecto.

Para cada sujeto, todos los datos y las visitas relacionadas con el ensayo se registrarán en el eCRF (formulario electrónico de informe de caso). Si un sujeto se retira del ensayo, el motivo debe indicarse en el eCRF.

Consentimiento informado: Es responsabilidad del investigador/delegado obtener el consentimiento informado de acuerdo con las pautas de ICH-GCP y la Declaración de Helsinki y las regulaciones locales de cada sujeto individual que participa en este estudio y/o su representante/apoderado legalmente designado. Si el sujeto no puede brindar su consentimiento personal en el momento en que lo obtiene, entonces debe brindar o retirar este consentimiento lo antes posible una vez que su condición clínica haya mejorado en la medida en que sea posible brindar su consentimiento personal. a menos que las regulaciones locales indiquen lo contrario.

El formulario de consentimiento informado (ICF) se proporcionará en el idioma local del país.

Cumplimiento Normativo y Ético: El ensayo se realizará de acuerdo con la Declaración de Helsinki y las Buenas Prácticas Clínicas. El ensayo obtuvo la aprobación de la Agencia Reguladora (AIFA). El protocolo y la realización del ensayo cumplirán con el Reglamento de Medicamentos para Uso Humano (ensayos clínicos) de 2004 y cualquier modificación relevante. Los informes de actualización de seguridad del desarrollo se enviarán a la IEC y a la agencia reguladora.