Mesenkymaaliset stroomasolut traumaattiseen aivovaurioon (MATRIx)

Tutkimuksen kuvaus: Monikeskus, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu, adaptiivinen vaiheen II annosmääritystutkimus, jonka tarkoituksena oli määrittää, ovatko MSC:t, jotka on annettu 80 tai 160 x 10^6 solun annoksella 48 tunnin sisällä TBI:stä, turvallisia potilailla, joilla on vaikea TBI ja määrittää, vähentävätkö MSC:t, jotka annetaan turvalliseksi ja lupaavammaksi todetulla annoksella, aivovaurion plasman neurofilamenttivalo (NFL) biomarkkeria 14 päivän kohdalla. Potilaat rekrytoidaan Neurointensiivisen hoidon yksikköön Fondazione IRCCS San Gerardo dei Tintorissa, Monzassa, ASST Ospedale Papa Giovanni XXIII Bergamossa ja Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinicossa Milanossa. Useiden kliinisten, neurokuvantamis- ja biologisten parametrien kokoelma kuvaa TBI:n kehitystä.

Prekliiniset tutkimukset: Jyrsijän TBI-malleilla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että MSC:iden antaminen parantaa toiminnallisuutta parantamalla sensorimotorisia ja kognitiivisia puutteita, vähentäen ruhjeiden määrää ja hermosolujen menetystä, moduloimalla tulehdusreaktiota ja vähentämällä tulehdusta, stimuloimalla hyödyllisiä endogeenisiä mekanismeja (angiogeneesi, neurogeneesi, synaptinen plastisuus). Nämä tulokset tukevat käsitystä, että MSC:t voivat ohjelmoida mikroympäristön uudelleen, mikä vähentää aivovaurion etenemistä ja edistää toiminnan palautumista. Vain harvat kliiniset tutkimukset ovat arvioineet MSC-hoidon turvallisuutta, toteutettavuutta ja tehokkuutta. Mitään haittatapahtumia (AE) tai vakavia haittavaikutuksia (SAE) ei raportoitu. Suonensisäiseen reittiin ei liittynyt haittavaikutuksia, joita tutkijat ehdottivat tutkimukselle.

Tavoitenäytteen koko: Analysoitavien arvioitavien potilaiden kokonaismäärä on 66 (27 kontrollihaarassa, 12 koehaarassa, joka pysähtyy ensimmäisessä vaiheessa ja 27 koehaarassa, joka saavuttaa toisen vaiheen). Tarkemmin sanottuna analysoitavien arvioitavien potilaiden kokonaismäärä on 24 (12 potilasta kussakin koehaarassa) turvallisuuden välianalyysissä ja 54 lopullisessa tehoanalyysissä (27 potilasta sekä kontrollihaarassa että kokeellisessa ryhmässä toinen vaihe).

Odotettaessa 13 % TBI-potilaiden kuolemista teho-osastolla, satunnaistettavien potilaiden määrä on noin 78 (32 kontrollihaarassa, 14 kokeellisessa haarassa, joka lopettaa ensimmäisessä vaiheessa ja 32 kokeellisessa ryhmässä, joka saavuttaa toisen vaiheen). Jos tutkimus päätetään ensimmäisen vaiheen jälkeen, satunnaistettavien potilaiden määrä on noin 42 (14 kummassakin haarassa).

Tilastollinen suunnittelu ja otoskoko: Tilastollisen tutkimuksen suunnittelu on suunniteltu kahdessa vaiheessa.

Vaihe 1: Suoritetaan väliaikainen turvallisuusanalyysi sen arvioimiseksi erikseen kummassakin kahdessa kokeellisessa annosryhmässä, yksipuolisella tyypin I virhetasolla 10 %, onko yli 30 %:lla potilaista vähintään yksi vakava haittavaikutus ( SADR) 14 päivän kuluessa hoidosta ja samaan aikaan 80 % teholla riippumatta siitä, ei 5 %:lla tai vähemmän potilaista ilmene SADR-oireita. Flemingin mallin ja A'Hernin lähestymistavan mukaisesti kussakin ryhmässä analysoidaan 12 arvioitavaa potilasta (yhteensä 36 potilasta). Jokaisessa koeryhmässä havaittavien potilaiden enimmäismäärä, joilla on vähintään yksi SADR, on yksi 12:sta, koska tämä tulos liittyy 80 %:n tarkan luottamusvälin ylärajaan 28,8 %.

Kokeellista hoitoa pidetään turvallisena tässä vaiheessa vain, jos kukaan tai yksi potilas ei kokeile SADR:ää.

Yllä olevan roolin mukaan:

• jos molemmat kokeelliset hoidot eivät ole turvallisia, tutkimus keskeytetään turvallisuussyistä ja tutkimuksen vaihetta 2 ei suoriteta
• jos yksi kokeellinen hoito katsotaan turvalliseksi ja toinen ei turvalliseksi, vain turvallinen käsi jatkaa tutkimuksen vaiheessa 2
• jos molemmat kokeelliset annokset ovat turvallisia, aktiivisempi aikataulu valitaan vaiheelle 2. Aktiivisempi aikataulu määritellään niiden potilaiden osuuden perusteella, jotka saavuttavat NFL:n nousun 14 päivän kohdalla, joka on 5-kertainen tai pienempi kuin lähtötaso. (määritelty "vastepotilaiksi").

Tämä raja on määritetty BIO-AX-TBI-yhteistyökumppaneiden ystävällisesti toimittaman pitkittäisen kvantifioinnin perusteella, mikä osoittaa 12,8-kertaisen mediaanilisäyksen 14 päivän kohdalla lähtötasoon verrattuna, ja ensimmäinen kvartiili on 5-kertainen (katso kohta 5.4 yksityiskohdat). Jos kahdessa koehaarassa on yhtä monta vastetta saaneita potilaita, vastetta määrittävä raja-arvo kasvaa 1 yksiköllä iteratiivisesti, koska kahden koehaaran välillä havaitaan ero. Tämä arviointi suoritetaan vain MSC-käsitellyille käsivarsille; kontrolliryhmää ei oteta huomioon. Simon, Wittes ja Ellemberg satunnaistetun vaiheen II suunnittelun mukaan tutkimuksessa on yli 80 %:n todennäköisyys valita oikein aktiivisempi aikataulu, kun vasteen saaneiden potilaiden osuus on 15 % suurempi kahdesta ensimmäisestä hoitojaksosta.

Vaihe 2: Ensisijainen päätepiste on NFL 14 päivän kuluttua. Lopullinen tehokkuusanalyysi suoritetaan suurentamalla näytekoko 27 arvioitavaan potilaaseen koe- ja kontrollihaaroissa. Tutkimus on suunniteltu havaitsemaan vaikutuskoko 0,59 logaritmisella asteikolla kokeellisessa ja kontrollihaarassa asettamalla yksipuolinen tyypin I virheprosentti 10 % ja teho 80 %.

Tutkimuksen biostatistikot analysoi tiedot SAS 9.4 -ohjelmiston avulla. Täydellinen tilastollinen analyysisuunnitelma kirjoitetaan ennen tilastoanalyysiä.

Seurantapotilaiden kuolleet tai kadonneet potilaat ja potilaat, joiden arvot puuttuvat, osallistuvat toissijaisten tulosten analysointiin vain siltä ajalta, jonka tietoja on saatavilla.

Kaikki hoidon saaneet potilaat otetaan mukaan turvallisuusanalyysiin. Jokainen potilas analysoidaan tosiasiallisesti vastaanotetussa käsivarressa.

Turvallisuuden arviointi perustuu pääasiassa haittavaikutuksiin (AR) sekä vakavien haittatapahtumien (SAE) esiintymistiheyteen ja luonteeseen, ja se tehdään turvallisuusanalyysisarjan perusteella.

Odotetut tulokset: tutkijat odottavat todistavansa MSC:n suonensisäisen annon turvallisuuden ja tehokkuuden akuuteilla ja vaikeilla TBI-potilailla. Tutkijat antavat yksityiskohtaisen pitkittäisen kuvauksen MSC:iden vaikutuksista aivojen kehittyneisiin neurokuvantamisratoihin, aksonivaurioihin ja neuroimmunomodulatorisiin muutoksiin veren biomarkkerianalyysin avulla ja kliinisiin tuloksiin.

MSC:n valmistelu: MSC:iden valmistelu suoritetaan IMP-esitteen mukaisesti Good Manufacturing Procedures (GMP) -ohjeiden mukaisesti Laboratorio Stefano Verri, ASST MONZA. Laboratorio Stefano Verrillä on käytössä vakiotoimintamenettelyt MSC:iden varastointia, vapauttamista, sulattamista, valmistelua ja hallintaa varten.

MSC:t säilytetään pulloissa, jotka sisältävät 40 x 10^6 MSC:tä kukin 4,5 ml:ssa säilytysliuosta (2,5 ml albumiinia 20 %, 1,1 ml normaalia suolaliuosta, 0,45 ml sitraatti-dekstroosiliuosta (ACD), 0,45 ml dimetyylisulfoksidia (DMSO)). . Injektiopullot, jotka sisältävät vain 4,5 ml säilytysliuosta, valmistetaan ja säilytetään samalla tavalla. MSC-injektioilla ja plasebo-injektioilla on identtinen ulkonäkö ja konsistenssi. Injektiopullot säilytetään nestemäisen typen höyryfaasissa antohetkeen asti.

Pätevä henkilökunta valmistelee tutkimushoidon luokan A laminaarivirtauskuvun alla teho-osaston lähellä.

IMP annetaan akuutisti (48 tunnin sisällä vamman jälkeen) 15 minuutin kuluessa valmistuksesta keskuslaskimolinjan kautta.

Satunnainen jakomenettely: Potilaat jaetaan satunnaisesti yhteen kolmesta hoitoryhmästä (jakosuhde 1:1:1 ensimmäisessä vaiheessa ja 1:1 toisessa vaiheessa). Tutkimusbiostatistitikko valmistelee hoitojen sarjan satunnaistetun permutoidun lohkomenettelyn mukaisesti. Satunnaistusaikataulu luodaan SAS 9.4 -julkaisun avulla. Hoidon satunnaistettu jakaminen keskitetään.

Rekrytoitaessa potilasta, joka täyttää osallistumiskriteerit, paikallinen tutkija noudattaa satunnaisluetteloa (joka on tehtaan jäsenen henkilökunnan toimittama) (yksityiskohtaisesti ohjekirjassa) määrittääkseen hoidon potilaalle sokeasti.

Sokkouttaminen: Koehenkilöt, tutkimuskoordinaattorit ja tutkijat sekä tulosten arviointiin ja noudattamisen valvontaan osallistuva henkilöstö sokeutuvat. Hoitomääräys on vain kunkin keskuksen sponsoritietojen hallintatiimin ja Cell Factoryn tiedossa. Turvallisuustuloksia valvomaan nimetään sokkoutettu lääkäri.

Potilaan peruuttaminen: Potilaat voivat vetäytyä (tai vetäytyä) tutkimuksesta milloin tahansa. Nostot 14 päivän sisällä korvataan.

Syitä potilaan vetäytymiseen ovat:

• Haittatapahtuma, joka tutkijan arvion mukaan edellyttää tutkimuksen peruuttamista
• Potilas haluaa vetäytyä tutkimuksesta
• Potilas on menetetty seurantaan. Hyöty/riskiarviointi: MSC-hoidon käyttö TBI-potilailla on kokeellista, eikä siitä välttämättä ole suoraa hyötyä potilaalle. Ehdotuksen tekijät uskovat kuitenkin vahvasti, että tästä MSC-pohjaisesta terapeuttisesta strategiasta odotettavissa olevat edut parantavat TBI-patologian kehitystä ja parantavat sen seurauksena pitkäaikaisia ​​vammoja. MSC:t ovat erityisen lupaava soluterapia saatavuuden, immunologisten ominaisuuksiensa ja turvallisuuden ja tehokkuuden historian vuoksi.

Laskimonsisäiseen antomenettelyyn liittyviä riskejä ovat verenvuoto, turvotus ja lievä kipu injektion yhteydessä. Nämä ovat itsestään rajoittuvia eivätkä aiheuta pitkäaikaisia ​​ongelmia.

Muutaman ensimmäisen tunnin aikana MSC-infuusion jälkeen: päänsärkyä, kuumetta, kiirettä ja allergisia reaktioita voi ilmaantua. Allergisen reaktion riskiä pienentää, kun valmistusprosessin aikana käytetään ihmisen verihiutalelysaattia vasikan sikiön seerumin sijasta. Tämä mahdollistaa myös vielä tuntemattoman zoonoosin mahdollisen leviämisen välttämisen.

On myös olemassa kaukainen tartuntariski, jota voidaan hoitaa asianmukaisilla antibiooteilla. Infektio voi aiheuttaa kipua, epämukavuutta ja kudosvaurioita.

Suonensisäisen MSC-infuusion mahdollista riskiä edustavat tromboemboliset tapahtumat. MSC-infuusio voi lisätä keuhkojen verisuonten vastusta, jos keuhkojen mikroverenkierto on vaurioitunut, mahdollisesti aggregoitumalla tai kasautumalla kapillaareihin tai pieniin arterioleihin. Myöhemmät mahdolliset riskit ovat akuutti oikean sydämen vajaatoiminta, sydämen minuuttitilavuuden heikkeneminen ja hemodynaaminen epävakaus. Lisäksi MSC:iden infuusio voi mahdollisesti pahentaa ventilaation ja perfuusion yhteensopimattomuutta ja johtaa hapettumisen tai hiilidioksidin erittymisen edelleen heikkenemiseen.

Tietojen kerääminen: Kaikki tämän kliinisen tutkimuksen aikana saadut tiedot kaapataan sähköisesti projektikohtaiseen ohjelmoituun Electronic Data Capture (EDC) -sovellukseen.

Jokaisen kohteen kaikki tiedot ja tutkimukseen liittyvät käynnit tallennetaan eCRF:ään (sähköiseen tapausraporttilomakkeeseen). Jos tutkittava vetäytyy tutkimuksesta, syy on ilmoitettava eCRF:ssä.

Tietoinen suostumus: Tutkijan/valtuutetun vastuulla on hankkia tietoinen suostumus ICH-GCP:n ja Helsingin julistuksen ohjeiden ja paikallisten määräysten mukaisesti jokaiselta yksittäiseltä tähän tutkimukseen osallistuvalta koehenkilöltä ja/tai hänen laillisesti nimetyltä edustajalta/asiamiehensä. Jos tutkittava ei pysty antamaan henkilökohtaista suostumusta suostumuksen saamishetkellä, hänen on annettava tai peruutettava tämä suostumus mahdollisimman pian, kun hänen kliininen tilansa on parantunut siinä määrin, että henkilökohtaisen suostumuksen antaminen on mahdollista, elleivät paikalliset määräykset toisin määrää.

Tietoinen suostumuslomake (ICF) toimitetaan maan paikallisella kielellä.

Säännösten ja eettisten vaatimusten noudattaminen: Tutkimus suoritetaan Helsingin julistuksen ja hyvän kliinisen käytännön mukaisesti. Kokeilu sai sääntelyviraston (AIFA) hyväksynnän. Protokolla ja kokeiden suorittaminen noudattavat vuoden 2004 lääkkeitä ihmisille (kliiniset tutkimukset) -asetusta ja kaikkia asiaankuuluvia muutoksia. Kehityksen turvallisuuspäivitysraportit toimitetaan IEC:lle ja sääntelyvirastolle.