CD19靶向CAR-T细胞治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤的I期临床研究

纳入标准：

1. 患者或其监护人同意参加临床试验并签署ICF，表明其了解临床试验的目的和程序，愿意参加研究；
2. 年龄≥18岁，性别不限；

3. 根据WHO 2017年标准确诊的B细胞非霍奇金淋巴瘤的细胞学或组织学诊断，包括以下病理类型：

   1. 弥漫性大B细胞淋巴瘤：包括非特异性型（DLBCL、NOS）、慢性炎症相关DLBCL、原发性皮肤DLBCL（腿部型）、EBV阳性DLBCL（NOS）；
   2. 高级别B细胞淋巴瘤（包括NOS和具有MYC和BCL2和/或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤）；
   3. 原发性纵隔大B细胞淋巴瘤；
   4. 富T/组织细胞大B细胞淋巴瘤；
   5. 转化性DLBCL（如滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小B淋巴细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤等转化性DLBCL）；
   6. 3b 级滤泡性淋巴瘤 (FL3b)；

4. 既往接受过CD20单克隆抗体和蒽环类药物的充分治疗（CD20和蒽环类药物阴性，或无法耐受或适应CD20单克隆抗体治疗或有其他需要使用CD20单克隆抗体的情况除外）研究者认为不合适），对于CD20单克隆抗体过敏，或使用后出现难以耐受的严重不良反应，或有活动性感染和严重心血管问题等），在使用期间满足复发或难治的定义筛选：

   1. 复发：疾病进展复发或标准治疗达到CR后复发；
   2. 治疗困难：一线治疗至少4个疗程/末线治疗至少2个疗程（2线及以上）后最佳疗效为疾病稳定（SD），末次给药后SD维持时间不超过6个月；或者对最后一次治疗的最佳反应是疾病进展（PD）；
   3. 自体造血干细胞移植后无缓解、疾病进展或复发；
   4. 转化前接受化疗且转化后挽救治疗后未出现缓解、疾病进展或复发的转化性淋巴瘤患者。
5. 免疫组化或流式细胞术结果显示CD19表达阳性；
6. ECOG 0～1分（附录3）；
7. 预期生存时间为12周或更长；
8. 根据2014年版Lugano标准，至少有一个二维可测量病灶作为评价依据：结节内病灶定义为：长径>1.5cm； 对于结外病变，长度直径应>1.0cm；

9. 重要脏器功能基本正常：

   1. 心功能：心脏超声心动图提示心射血分数≥50%；
   2. 血清肌酐≤2.0×ULN，或肌酐清除率≥60ml/min（CockcroftGault公式）；
   3. ALT和AST≤3.0×ULN （肝侵犯患者≤5.0×ULN）；
   4. 总胆红素≤1.5×ULN（吉尔伯特综合征总胆红素≤3.0×ULN）；
   5. 无氧状态下血氧饱和度≥92%；
   6. 血常规：中性粒细胞≥1.0×109/L，血小板≥75×109/L，血红蛋白≥80g/L（有骨髓侵犯，中性粒细胞≥0.5×109/L，血小板≥50×109/L）。
10. 无严重精神障碍；
11. 能够建立采集所需的静脉通路，根据研究者的判断可以进行单核细胞采集，并且没有其他细胞采集的禁忌症；
12. 妊娠试验阴性的育龄妇女且所有受试者均同意自签署知情同意书至接受MC-1-50细胞输注1年内采用可靠有效的避孕方法进行避孕（不包括安全期避孕） 。 包括但不限于：节欲、可抑制排卵的植入式黄体酮避孕药；宫内节育器（IUD）；宫内激素释放系统；配偶输精管结扎术；抑制排卵的复方激素避孕药（口服、阴道和透皮）；抑制排卵的黄体酮避孕药（口服或注射）；与有生育能力的女性发生性行为的男性受试者必须同意使用屏障避孕方法（例如，避孕套加杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳剂/栓剂）。 同时，受试者应承诺在细胞输注后1年内不捐献卵子（卵细胞、卵母细胞）或精子用于辅助生殖。

排除标准：

1. 允许纳入继发性中枢神经系统淋巴瘤，但筛选时有活动性中枢神经系统侵犯或有中枢神经系统受累症状或原发性中枢神经系统淋巴瘤者除外；
2. 筛查前已接受过CAR-T疗法或其他基因修饰细胞疗法的患者；
3. 筛选前接受过异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）；

4. 细胞输注前接受过以下抗肿瘤治疗：14天内或至少5个半衰期（以较长者为准）内接受过化疗、靶向治疗和其他药物治疗（预处理）

   中枢神经系统淋巴瘤的治疗和鞘化疗除外，应在细胞输注前1周停止）； 14天内接受过辐射；

5. 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）或乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性且外周血乙型肝炎病毒（HBV）DNA检测大于正常范围；丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且外周血丙型肝炎病毒（HCV）RNA检测大于正常范围；人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体呈阳性；梅毒阳性；巨细胞病毒 (CMV) DNA 检测呈阳性；

6. 患有以下任何心脏病：

   1. 纽约心脏协会 (NYHA) III 期或 IV 期充血性心力衰竭；
   2. 入组前6个月内患有心肌梗死或冠状动脉搭桥术（CABG）；
   3. 有临床意义的室性心律失常病史，或不明原因的晕厥（由血管迷走神经或脱水引起的晕厥除外）；
   4. 有严重非缺血性心肌病病史；
7. 筛查前1周内存在需要全身治疗的活动性或无法控制的感染；
8. 筛查前 4 周内存在 2 至 4 级急性移植物抗宿主病 (GVHD) 或中度至重度慢性 GVHD；
9. 筛查前6个月内发生过脑血管意外或癫痫发作；
10. 筛选前6个月内发生过深静脉或深动脉栓塞事件；

11. 筛查时高血压控制不佳，定义为收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥100mmHg（血压值是根据至少相隔2分钟采集的3个读数的平均值来测量的

    初筛时血压≥160/100mmHg的患者可以接受降压治疗，治疗后血压控制良好且血压<160/100mmHg即可进行筛查）；

12. 已知患有活动性或不受控制的自身免疫性疾病，如克罗恩病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、系统性血管炎等，但不需要全身治疗的皮肤病（如皮肤病）除外。 银屑病）;
13. 筛查需要治疗的间质性肺疾病；
14. B细胞非霍奇金淋巴瘤以外的恶性肿瘤（无活动性病灶且治疗后>2年的肿瘤以及经过充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、根治性手术后局部前列腺癌、导管癌除外）根治性手术后原位）；
15. 筛查前 4 周内接种过减毒活疫苗；
16. 筛选前4周或5个半衰期内参加过其他介入性临床研究；
17. 怀孕或哺乳期的女性，以及接受MC-1-50细胞输注后1年内计划生育的男性或女性受试者；
18. 其他研究者认为不适合参加研究的情况。