eine klinische Phase-I-Studie zu CD19-zielgerichteten CAR-T-Zellen bei rezidiviertem/refraktärem B-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Der Patient oder sein/ihr Vormund stimmt der Teilnahme an der klinischen Studie zu und unterzeichnet die ICF, womit er/sie angibt, dass er/sie den Zweck und das Verfahren der klinischen Studie versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen;
2. Alter ≥18 Jahre, Geschlecht unbegrenzt;

3. Bestätigte zytologische oder histologische Diagnose eines B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphoms gemäß den Kriterien der WHO 2017, einschließlich der folgenden pathologischen Typen:

   1. Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom: einschließlich unspezifischem Typ (DLBCL, NOS), chronisch entzündlich assoziiertem DLBCL, primär kutanem DLBCL (Beintyp), EBV-positivem DLBCL (NOS);
   2. Hochgradige B-Zell-Lymphome (einschließlich NOS und hochgradige B-Zell-Lymphome mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Umlagerungen);
   3. Primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom;
   4. Reiches T/histiozytäres großzelliges B-Zell-Lymphom;
   5. Transformiertes DLBCL (z. B. transformiertes DLBCL von follikulärem Lymphom, chronischer lymphatischer Leukämie/kleinem B-Lymphom, Randzonenlymphom usw.);
   6. Follikuläres Lymphom Grad 3b (FL3b);

4. In der Vergangenheit eine angemessene Behandlung mit monoklonalen CD20-Antikörpern und Anthrazyklinen erhalten haben (mit Ausnahme derjenigen, die CD20- und Anthrazyklin-negativ sind oder die eine Therapie mit monoklonalen CD20-Antikörpern nicht vertragen oder sich nicht an diese anpassen können oder an anderen Erkrankungen leiden, bei denen die Verwendung von monoklonalen CD20-Antikörpern erforderlich ist). wird von den Forschern nicht als angemessen erachtet), Für diejenigen, die allergisch gegen den monoklonalen CD20-Antikörper sind oder nach der Anwendung unerträgliche schwerwiegende Nebenwirkungen haben oder aktive Infektionen und schwere Herz-Kreislauf-Probleme usw. haben), ist die Definition von Rückfall oder refraktär erfüllt während Vorführung:

   1. Rezidiv: Wiederauftreten der Krankheitsprogression oder Wiederauftreten nach Erreichen einer CR mit Standardbehandlung;
   2. Schwierig zu behandeln: Der beste Heileffekt nach mindestens 4 Zyklen Erstbehandlung/mindestens 2 Zyklen Endbehandlung (2 Linien und mehr) ist die Krankheitsstabilisierung (SD) und die SD-Erhaltungszeit nach der letzten Dosis beträgt nicht mehr als 6 Monate; Oder die beste Reaktion auf die letzte Behandlung war eine Krankheitsprogression (PD);
   3. Keine Remission, Krankheitsprogression oder Wiederauftreten nach autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation;
   4. Patienten mit Transformationslymphom, die vor der Transformation eine Chemotherapie erhielten und nach der Salvage-Therapie nach der Transformation weder in eine Remission noch in eine Krankheitsprogression oder einen Rückfall eintraten.
5. Immunhistochemische oder durchflusszytometrische Ergebnisse zeigten eine positive CD19-Expression;
6. ECOG 0 ~ 1 Punkte (Anhang 3);
7. Die erwartete Überlebenszeit beträgt 12 Wochen oder mehr;
8. Gemäß der Lugano-Norm in der Ausgabe 2014 gibt es mindestens eine zweidimensional messbare Läsion als Bewertungsgrundlage: Für eine intratoduläre Läsion ist sie definiert als: langer Durchmesser > 1,5 cm; Bei extranodalen Läsionen sollte der Längendurchmesser > 1,0 cm betragen;

9. Die Funktionen wichtiger Organe sind grundsätzlich normal:

   1. Herzfunktion: Die kardiale Echokardiographie weist auf eine kardiale Ejektionsfraktion von ≥ 50 % hin;
   2. Serumkreatinin ≤2,0× ULN oder Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min (CockcroftGault-Formel);
   3. ALT und AST ≤ 3,0 × ULN (≤5,0×ULN für Patienten mit Leberinvasion);
   4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (Gesamtbilirubin ≤ 3,0 × ULN beim Gilbert-Syndrom);
   5. Blutsauerstoffsättigung ≥92 % im sauerstofffreien Zustand;
   6. Blutuntersuchung: Neutrophile ≥1,0×109/L, Blutplättchen ≥75×109/L, Hämoglobin ≥80g/L (mit Knochenmarkinvasion, Neutrophile ≥0,5×109/L, Blutplättchen ≥50×109/L).
10. Keine schwerwiegenden psychischen Störungen;
11. Der für die Sammlung erforderliche venöse Zugang kann hergestellt werden, und die Sammlung mononukleärer Zellen kann nach Einschätzung des Forschers durchgeführt werden, und es gibt keine Kontraindikationen für die Sammlung anderer Zellen.
12. Frauen im gebärfähigen Alter, bei denen der Schwangerschaftstest negativ ausgefallen ist, und alle Probanden stimmen zu, für ein Jahr ab der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis zum Erhalt der Infusion von MC-1-50-Zellen eine zuverlässige und wirksame Verhütungsmethode zur Empfängnisverhütung (ausgenommen sichere Verhütungsmethode) anzuwenden . Einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Abstinenz, kann den Eisprung hemmen, implantierbares Progesteron zur Empfängnisverhütung; Intrauterinpessar (IUP); Intrauterines Hormonfreisetzungssystem; Vasektomie beim Ehepartner; Kombinierte hormonelle Kontrazeptiva (oral, vaginal und transdermal), die den Eisprung hemmen; Progesteron-Kontrazeptiva (oral oder injizierbar), die den Eisprung hemmen; Männliche Probanden, die Sex mit einer fruchtbaren Frau haben, müssen der Verwendung einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung zustimmen (z. B. Kondom plus Spermizidschaum/Gel/Film/Emulsion/Zäpfchen). Gleichzeitig sollte sich der Proband verpflichten, innerhalb eines Jahres nach der Zellinfusion keine Eizellen (Eizellen, Eizellen) oder Spermien zur assistierten Reproduktion zu spenden.

Ausschlusskriterien:

1. Sekundäre ZNS-Lymphome durften eingeschlossen werden, mit Ausnahme derjenigen mit aktiver ZNS-Invasion oder Symptomen einer ZNS-Beteiligung oder primären ZNS-Lymphomen zum Zeitpunkt des Screenings;
2. Patienten, die vor dem Screening eine CAR-T-Therapie oder eine andere genmodifizierte Zelltherapie erhalten haben;
3. Vor dem Screening eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSCT) erhalten;

4. Vor der Zellinfusion die folgende Antitumortherapie erhalten: Chemotherapie, gezielte Therapie und andere medikamentöse Behandlung (Vorkonditionierung) innerhalb von 14 Tagen oder mindestens 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) erhalten

   Mit Ausnahme der Therapie und Mantelchemotherapie bei ZNS-Lymphom, die 1 Woche vor der Zellinfusion abgesetzt werden sollte); Bestrahlung innerhalb von 14 Tagen erhalten;

5. Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) positiv und peripherer Blut-Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Nachweis größer als der normale Bereich; Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper positiv und Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA-Nachweis im peripheren Blut größer als der normale Bereich; Positiv für Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV); Syphilis positiv; Zytomegalievirus (CMV) DNA-Test positiv;

6. Eine der folgenden Herzerkrankungen haben:

   1. New York Heart Association (NYHA) Herzinsuffizienz im Stadium III oder IV;
   2. Hatten innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung einen Myokardinfarkt oder eine Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG);
   3. Eine Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien oder ungeklärter Synkopen (außer denen, die durch vasovagale oder Dehydrierung verursacht werden);
   4. Vorgeschichte einer schweren nicht-ischämischen Kardiomyopathie;
7. Eine aktive oder unkontrollierbare Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert, liegt innerhalb einer Woche vor dem Screening vor;
8. Innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening lagen eine akute Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) vom Grad 2 bis 4 oder eine mittelschwere bis schwere chronische GVHD vor;
9. Ein zerebrovaskulärer Unfall oder Anfall trat innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening auf;
10. Auftreten von Embolisationen in tiefen Venen oder tiefen Arterien innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;

11. Schlechte Kontrolle der Hypertonie beim Screening, definiert als systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg (Blutdruckwerte werden auf der Grundlage des Durchschnitts von 3 Messungen im Abstand von mindestens 2 Minuten gemessen).

    Patienten mit einem Blutdruck ≥ 160/100 mmHg beim ersten Screening können eine blutdrucksenkende Behandlung erhalten, und wenn der Blutdruck nach der Behandlung gut kontrolliert ist und der Blutdruck < 160/100 mmHg ist, kann ein Screening durchgeführt werden.

12. Bekanntermaßen aktive oder unkontrollierte Autoimmunerkrankungen wie Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, systemische Vaskulitis usw., mit Ausnahme von Hauterkrankungen, die keiner systemischen Behandlung bedürfen (z. B. Schuppenflechte);
13. Screening auf behandlungsbedürftige interstitielle Lungenerkrankungen;
14. Andere bösartige Tumoren als B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (mit Ausnahme von Tumoren ohne aktive Läsion und nach einer Behandlung > 2 Jahre sowie ausreichend behandeltes Zervixkarzinom in situ, Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, lokaler Prostatakrebs nach radikaler Operation, duktales Karzinom in situ nach radikaler Operation);
15. innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten haben;
16. Teilnahme an anderen interventionellen klinischen Studien innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor dem Screening;
17. Frauen, die schwanger sind oder stillen, sowie männliche oder weibliche Probanden, die innerhalb eines Jahres nach Erhalt einer MC-1-50-Zelltransfusion eine Familie gründen möchten;
18. Umstände, die von anderen Forschern als ungeeignet für die Teilnahme an der Studie erachtet werden.