uma pesquisa clínica de fase I de células CAR-T direcionadas a CD19 em linfoma de células B recidivante/refratário

Critério de inclusão:

1. O paciente ou seu responsável concorda em participar do ensaio clínico e assina o TCLE, indicando que compreende o objetivo e o procedimento do ensaio clínico e está disposto a participar do estudo;
2. Idade ≥18 anos, sexo ilimitado;

3. Diagnóstico citológico ou histológico confirmado de linfoma não-Hodgkin de células B de acordo com os critérios da OMS 2017, incluindo os seguintes tipos patológicos:

   1. Linfoma difuso de grandes células B: incluindo tipo inespecífico (DLBCL, NOS), DLBCL associado a inflamação crónica, DLBCL cutâneo primário (tipo perna), DLBCL positivo para EBV (NOS);
   2. Linfomas de células B de alto grau (incluindo NOS e linfomas de células B de alto grau com rearranjos MYC e BCL2 e/ou BCL6);
   3. Linfoma primário de grandes células B do mediastino;
   4. Linfoma T rico/histiocítico de grandes células B;
   5. DLBCL transformado (por exemplo, DLBCL transformado de linfoma folicular, leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico B pequeno, linfoma de zona marginal, etc.);
   6. Linfoma folicular grau 3b (FL3b);

4. Receberam tratamento adequado com anticorpo monoclonal CD20 e antraciclinas no passado (exceto aqueles que são negativos para CD20 e antraciclinas, ou que são incapazes de tolerar ou se adaptar à terapia com anticorpo monoclonal CD20 ou têm outras condições nas quais o uso de anticorpo monoclonal CD20 não é considerado apropriado pelos investigadores), Para aqueles que são alérgicos ao anticorpo monoclonal CD20, ou têm reações adversas graves intoleráveis ​​​​após o uso, ou têm infecções ativas e problemas cardiovasculares graves, etc.), a definição de recidiva ou refratária é atendida durante triagem:

   1. Recorrência: recorrência da progressão da doença ou recorrência após atingir RC com tratamento padrão;
   2. Difícil de tratar: O melhor efeito curativo após pelo menos 4 ciclos de tratamento de primeira linha/pelo menos 2 ciclos de tratamento final (2 linhas e mais) é a estabilização da doença (SD) e o tempo de manutenção do SD após a última dose não é superior a 6 meses; Ou a melhor resposta ao último tratamento foi a progressão da doença (DP);
   3. Sem remissão, progressão da doença ou recorrência após transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas;
   4. Pacientes com linfoma transformacional que receberam quimioterapia antes da transformação e não entraram em remissão, progressão da doença ou recaída após terapia de resgate após transformação.
5. Os resultados imuno-histoquímicos ou de citometria de fluxo mostraram expressão positiva de CD19;
6. ECOG 0 ~ 1 pontos (Anexo 3);
7. O tempo de sobrevivência esperado é de 12 semanas ou mais;
8. De acordo com a edição de 2014 da norma Lugano, há pelo menos uma lesão mensurável bidimensional como base de avaliação: para lesão intratodular, é definida como: diâmetro longo >1,5cm; Para lesões extranodais, o diâmetro do comprimento deve ser >1,0cm;

9. As funções de órgãos importantes são basicamente normais:

   1. Função cardíaca: a ecocardiografia cardíaca sugere fração de ejeção cardíaca ≥50%;
   2. Creatinina sérica ≤2,0× LSN ou depuração de creatinina ≥60ml/min (fórmula CockcroftGault);
   3. ALT e AST≤3,0×ULN (≤5,0×ULN para pacientes com invasão hepática);
   4. Bilirrubina total ≤1,5 ​​×ULN (bilirrubina total ≤3,0 ×ULN na síndrome de Gilbert);
   5. Saturação de oxigênio no sangue ≥92% em estado sem oxigênio;
   6. Rotina sanguínea: neutrófilos ≥1,0×109/L, plaquetas ≥75×109/L, hemoglobina ≥80g/L (com invasão da medula óssea, neutrófilos ≥0,5×109/L, plaquetas ≥50×109/L).
10. Sem transtornos mentais graves;
11. O acesso venoso necessário para a coleta pode ser estabelecido, e a coleta de células mononucleares pode ser realizada a critério do pesquisador, não havendo contraindicações para outras coletas de células;
12. Mulheres em idade fértil que tiveram um teste de gravidez negativo e todos os participantes concordam em usar um método contraceptivo confiável e eficaz para contracepção (excluindo contracepção de período seguro) durante 1 ano a partir da assinatura do consentimento informado até receber a infusão de células MC-1-50 . Incluindo, mas não limitado a: abstinência, pode inibir a ovulação contraceptivo implantável de progesterona; Dispositivo intrauterino (DIU); Sistema de liberação de hormônio intrauterino; Vasectomia conjugal; Contraceptivos hormonais combinados (orais, vaginais e transdérmicos) que inibem a ovulação; Contraceptivos de progesterona (orais ou injetáveis) que inibem a ovulação; Indivíduos do sexo masculino que fazem sexo com uma mulher fértil devem consentir com o uso de um método contraceptivo de barreira (por exemplo, preservativo mais espuma/gel/filme/emulsão/supositório espermicida). Ao mesmo tempo, o sujeito deve prometer não doar óvulos (óvulos, oócitos) ou espermatozoides para reprodução assistida dentro de 1 ano após a infusão celular.

Critério de exclusão:

1. Foi permitida a inclusão de linfoma secundário do SNC, exceto aqueles com invasão ativa do SNC ou sintomas de envolvimento do SNC ou linfoma primário do SNC no momento da triagem;
2. Pacientes que receberam terapia CAR-T ou outra terapia celular geneticamente modificada antes da triagem;
3. Recebeu transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (alo-HSCT) antes da triagem;

4. Recebeu a seguinte terapia antitumoral antes da infusão celular: recebeu quimioterapia, terapia direcionada e outro tratamento medicamentoso (pré-condicionamento) dentro de 14 dias ou pelo menos 5 meias-vidas (o que for mais longo)

   Exceto terapia e quimioterapia bainha para linfoma do SNC, que deve ser interrompida 1 semana antes da infusão celular); Recebeu radiação em 14 dias;

5. Antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo do núcleo da hepatite B (HBcAb) positivo e detecção de DNA do vírus da hepatite B no sangue periférico (HBV) maior que a faixa normal; Anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) positivo e detecção de RNA do vírus da hepatite C (HCV) no sangue periférico maior que a faixa normal; Positivo para anticorpos contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV); Sífilis positiva; Teste de DNA de citomegalovírus (CMV) positivo;

6. Tem alguma das seguintes condições cardíacas:

   1. Insuficiência cardíaca congestiva em estágio III ou IV da New York Heart Association (NYHA);
   2. Teve infarto do miocárdio ou cirurgia de revascularização miocárdica (CRM) nos 6 meses anteriores à inscrição;
   3. História de arritmia ventricular clinicamente significativa ou síncope inexplicável (exceto aquelas causadas por vasovagal ou desidratação);
   4. História de cardiomiopatia não isquêmica grave;
7. Infecção ativa ou incontrolável que requer tratamento sistêmico existe dentro de 1 semana antes da triagem;
8. Doença aguda do enxerto contra hospedeiro (DECH) de grau 2 a 4 ou DECH crônica moderada a grave estavam presentes 4 semanas antes da triagem;
9. Acidente cerebrovascular ou convulsão ocorreu nos 6 meses anteriores à triagem;
10. Ocorrência de eventos de embolização venosa profunda ou arterial profunda nos 6 meses anteriores à triagem;

11. Mau controle da hipertensão na triagem, definida como pressão arterial sistólica ≥160mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥100mmHg (os valores da pressão arterial são medidos com base na média de 3 leituras feitas com pelo menos 2 minutos de intervalo

    Pacientes com pressão arterial ≥160/100mmHg na triagem inicial podem receber tratamento anti-hipertensivo, e se a pressão arterial estiver bem controlada após o tratamento e a pressão arterial < 160/100mmHg pode ser rastreada);

12. Sabe-se que apresentam doenças autoimunes ativas ou não controladas, como doença de Crohn, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, vasculite sistêmica, etc., exceto doenças de pele que não requerem tratamento sistêmico (por exemplo, Psoríase);
13. Triagem de doença pulmonar intersticial que requer tratamento;
14. Tumores malignos, exceto linfoma não-Hodgkin de células B (exceto tumores sem lesão ativa e após tratamento > 2 anos, e carcinoma cervical in situ adequadamente tratado, câncer de pele de células basais ou de células escamosas, câncer de próstata local após cirurgia radical, carcinoma ductal in situ após cirurgia radical);
15. Recebeu vacina viva atenuada nas 4 semanas anteriores à triagem;
16. Participou de outros estudos clínicos intervencionistas dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas antes da triagem;
17. Mulheres grávidas ou amamentando, bem como indivíduos do sexo masculino ou feminino que planejam constituir família dentro de 1 ano após receberem transfusão de células MC-1-50;
18. Circunstâncias consideradas inadequadas para participação no estudo por outros pesquisadores.