una investigación clínica de fase I de células CAR-T dirigidas a CD19 en linfoma de células B en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

1. El paciente o su tutor acepta participar en el ensayo clínico y firma la CIF, indicando que comprende el propósito y procedimiento del ensayo clínico y está dispuesto a participar en el estudio;
2. Edad ≥18 años, género ilimitado;

3. Diagnóstico citológico o histológico confirmado de linfoma no Hodgkin de células B según los criterios de la OMS de 2017, incluidos los siguientes tipos patológicos:

   1. Linfoma difuso de células B grandes: incluido el tipo no específico (DLBCL, NOS), DLBCL asociado a inflamación crónica, DLBCL cutáneo primario (tipo pierna), DLBCL positivo para EBV (NOS);
   2. Linfomas de células B de alto grado (incluidos NOS y linfomas de células B de alto grado con reordenamientos MYC y BCL2 y/o BCL6);
   3. Linfoma mediastínico primario de células B grandes;
   4. Linfoma rico T/histiocítico de células B grandes;
   5. DLBCL transformado (por ejemplo, DLBCL transformado de linfoma folicular, leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico B pequeño, linfoma de zona marginal, etc.);
   6. Linfoma folicular de grado 3b (FL3b);

4. Haber recibido tratamiento adecuado con anticuerpo monoclonal CD20 y antraciclinas en el pasado (excepto aquellos que son negativos para CD20 y antraciclinas, o que no pueden tolerar o adaptarse a la terapia con anticuerpos monoclonales CD20 o tienen otras condiciones en las que el uso de anticuerpo monoclonal CD20 no es considerado apropiado por los investigadores), Para aquellos que son alérgicos al anticuerpo monoclonal CD20, o tienen reacciones adversas graves intolerables después de su uso, o tienen infecciones activas y problemas cardiovasculares graves, etc.), la definición de recaída o refractaria se cumple durante poner en pantalla:

   1. Recurrencia: recurrencia de la progresión de la enfermedad o recurrencia después de lograr la RC con el tratamiento estándar;
   2. Difícil de tratar: el mejor efecto curativo después de al menos 4 ciclos de tratamiento de primera línea/al menos 2 ciclos de tratamiento de línea final (2 líneas y más) es la estabilización de la enfermedad (SD) y el tiempo de mantenimiento de la SD después de la última dosis. no es más de 6 meses; O la mejor respuesta al último tratamiento fue la progresión de la enfermedad (EP);
   3. Sin remisión, progresión de la enfermedad o recurrencia después del autotrasplante de células madre hematopoyéticas;
   4. Pacientes con linfoma transformacional que recibieron quimioterapia antes de la transformación y no entraron en remisión, progresión de la enfermedad ni recaída después de la terapia de rescate después de la transformación.
5. Los resultados de inmunohistoquímica o citometría de flujo mostraron expresión positiva de CD19;
6. ECOG 0 ~ 1 puntos (Apéndice 3);
7. El tiempo de supervivencia esperado es de 12 semanas o más;
8. Según la edición de 2014 del estándar de Lugano, existe al menos una lesión medible bidimensional como base de evaluación: para la lesión intratodular, se define como: diámetro largo >1,5 cm; Para lesiones extraganglionares, el diámetro longitudinal debe ser >1,0 cm;

9. Las funciones de órganos importantes son básicamente normales:

   1. Función cardíaca: la ecocardiografía cardíaca sugiere una fracción de eyección cardíaca ≥50%;
   2. Creatinina sérica ≤2,0 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min (fórmula de CockcroftGault);
   3. ALT y AST≤3,0×ULN (≤5,0×LSN para pacientes con invasión hepática);
   4. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN (bilirrubina total ≤3,0 × LSN en el síndrome de Gilbert);
   5. Saturación de oxígeno en sangre ≥92% en estado sin oxígeno;
   6. Rutina sanguínea: neutrófilos ≥1,0×109/L, plaquetas ≥75×109/L, hemoglobina ≥80g/L (con invasión de médula ósea, neutrófilos ≥0,5×109/L, plaquetas ≥50×109/L).
10. Sin trastornos mentales graves;
11. Se puede establecer el acceso venoso requerido para la recolección y la recolección de células mononucleares se puede realizar según el criterio del investigador, y no existen contraindicaciones para otra recolección de células;
12. Mujeres en edad fértil que hayan tenido una prueba de embarazo negativa y todos los sujetos acepten utilizar un método anticonceptivo confiable y eficaz (excluyendo la anticoncepción de período seguro) durante 1 año desde la firma del consentimiento informado hasta la recepción de la infusión de células MC-1-50. . Incluyendo pero no limitado a: la abstinencia, puede inhibir la ovulación anticonceptivo implantable de progesterona; Dispositivo intrauterino (DIU); Sistema de liberación de hormonas intrauterinas; vasectomía conyugal; Anticonceptivos hormonales combinados (orales, vaginales y transdérmicos) que inhiben la ovulación; Anticonceptivos de progesterona (orales o inyectables) que inhiben la ovulación; Los sujetos masculinos que tienen relaciones sexuales con una mujer fértil deben dar su consentimiento para el uso de un método anticonceptivo de barrera (p. ej., condón más espuma/gel/película/emulsión/supositorio espermicida). Al mismo tiempo, el sujeto debe prometer no donar óvulos (óvulos, ovocitos) ni esperma para reproducción asistida dentro del año posterior a la infusión de células.

Criterio de exclusión:

1. Se permitió incluir el linfoma secundario del SNC, excepto aquellos con invasión activa del SNC o síntomas de afectación del SNC o linfoma primario del SNC en el momento de la selección;
2. Pacientes que hayan recibido terapia CAR-T u otra terapia celular modificada genéticamente antes de la evaluación;
3. Recibió un alotrasplante de células madre hematopoyéticas (alo-HSCT) antes de la evaluación;

4. Recibió la siguiente terapia antitumoral antes de la infusión de células: recibió quimioterapia, terapia dirigida y otro tratamiento farmacológico (preacondicionamiento) dentro de los 14 días o al menos 5 semividas (lo que sea más largo)

   Excepto la terapia y la quimioterapia de vaina para el linfoma del SNC, que deben suspenderse 1 semana antes de la infusión de células); Recibió radiación dentro de los 14 días;

5. Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (HBcAb) positivo y detección de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) en sangre periférica mayor que el rango normal; Anticuerpos positivos para el virus de la hepatitis C (VHC) y detección de ARN del virus de la hepatitis C (VHC) en sangre periférica mayor que el rango normal; Positivo para anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); Sífilis positiva; Prueba de ADN de citomegalovirus (CMV) positiva;

6. Tiene alguna de las siguientes afecciones cardíacas:

   1. Insuficiencia cardíaca congestiva en estadio III o IV de la New York Heart Association (NYHA);
   2. Ha tenido un infarto de miocardio o un injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción;
   3. Antecedentes de arritmia ventricular clínicamente significativa o síncope inexplicable (distintos de los causados ​​por vasovagal o deshidratación);
   4. Historia de miocardiopatía no isquémica grave;
7. Existe una infección activa o incontrolable que requiere tratamiento sistémico dentro de la semana anterior a la detección;
8. La enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda de grado 2 a 4 o la EICH crónica de moderada a grave estuvieron presentes dentro de las 4 semanas previas a la selección;
9. Se produjo un accidente cerebrovascular o una convulsión dentro de los 6 meses anteriores a la evaluación;
10. Aparición de eventos de embolización de venas o arterias profundas dentro de los 6 meses anteriores a la selección;

11. Control deficiente de la hipertensión en el momento del examen, definida como presión arterial sistólica ≥160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥100 mmHg (los valores de presión arterial se miden en base al promedio de 3 lecturas tomadas con al menos 2 minutos de diferencia

    Los pacientes con presión arterial ≥160/100 mmHg en el cribado inicial pueden recibir tratamiento antihipertensivo, y si la presión arterial está bien controlada después del tratamiento y la presión arterial <160/100 mmHg se puede realizar el cribado);

12. Se sabe que tiene enfermedades autoinmunes activas o no controladas, como la enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, vasculitis sistémica, etc., excepto enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico (p. ej. Soriasis);
13. Detección de enfermedades pulmonares intersticiales que requieren tratamiento;
14. Tumores malignos distintos del linfoma no Hodgkin de células B (excepto tumores sin lesión activa y después de tratamiento > 2 años, y carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente, cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de próstata local después de cirugía radical, carcinoma ductal in situ después de una cirugía radical);
15. Recibió vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la selección;
16. Participó en otros estudios clínicos intervencionistas dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias anteriores a la selección;
17. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, así como sujetos masculinos o femeninos que planeen tener una familia dentro del año posterior a recibir la transfusión de células MC-1-50;
18. Circunstancias consideradas inadecuadas para la participación en el estudio por parte de otros investigadores.