en fase I klinisk forskning af CD19-målrettet CAR-T-celle i recidiverende/refraktær B-celle lymfom

Inklusionskriterier:

1. Patienten eller hans/hendes værge accepterer at deltage i det kliniske forsøg og underskriver ICF, hvilket indikerer, at han/hun forstår formålet og proceduren for det kliniske forsøg og er villig til at deltage i undersøgelsen;
2. Alder ≥18 år, køn ubegrænset;

3. Bekræftet cytologisk eller histologisk diagnose af B-celle non-Hodgkin lymfom i henhold til WHO 2017 kriterier, herunder følgende patologiske typer:

   1. Diffust storcellet B-celle lymfom: inklusive ikke-specifik type (DLBCL, NOS), kronisk inflammatorisk associeret DLBCL, primær kutan DLBCL (bentype), EBV-positiv DLBCL (NOS);
   2. Højgradige B-celle lymfomer (herunder NOS og højgradige B-celle lymfomer med MYC og BCL2 og/eller BCL6 omlejringer);
   3. Primært mediastinalt stort B-celle lymfom;
   4. Rich T/histiocytisk storcellet B-celle lymfom;
   5. Transformeret DLBCL (f.eks. transformeret DLBCL af follikulært lymfom, kronisk lymfatisk leukæmi/lille B-lymfocytisk lymfom, marginalzonelymfom, etc.);
   6. Grad 3b follikulært lymfom (FL3b);

4. Har modtaget tilstrækkelig behandling med CD20 monoklonalt antistof og antracykliner tidligere (undtagen dem, der er negative for CD20 og antracykliner, eller som ikke er i stand til at tolerere eller tilpasse sig CD20 monoklonalt antistofbehandling eller har andre tilstande, hvor brugen af ​​CD20 monoklonalt antistof anses ikke for passende af efterforskerne), For dem, der er allergiske over for CD20 monoklonalt antistof, eller har uacceptable alvorlige bivirkninger efter brug, eller har aktive infektioner og alvorlige kardiovaskulære problemer osv.), er definitionen af ​​tilbagefald eller refraktær opfyldt under screening:

   1. Recidiv: recidiv af sygdomsprogression eller recidiv efter opnåelse af CR med standardbehandling;
   2. Svær at behandle: Den bedste helbredende effekt efter mindst 4 forløb med førstelinjebehandling/mindst 2 forløb med slutbehandling (2 linjer og mere) er sygdomsstabilisering (SD) og SD vedligeholdelsestiden efter sidste dosis er ikke mere end 6 måneder; Eller den bedste respons på den sidste behandling var sygdomsprogression (PD);
   3. Ingen remission, sygdomsprogression eller recidiv efter autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation;
   4. Patienter med transformationslymfom, som modtog kemoterapi før transformation og ikke gik i remission, sygdomsprogression eller tilbagefald efter salvage-terapi efter transformation.
5. Immunhistokemiske eller flowcytometriske resultater viste positiv CD19-ekspression;
6. ECOG 0 ~ 1 point (bilag 3);
7. Den forventede overlevelsestid er 12 uger eller mere;
8. Ifølge 2014-udgaven af ​​Lugano-standarden er der mindst én todimensionel målbar læsion som evalueringsgrundlag: for intratodulær læsion er den defineret som: lang diameter >1,5 cm; For ekstranodale læsioner skal længdediameteren være >1,0 cm;

9. Funktionerne af vigtige organer er grundlæggende normale:

   1. Hjertefunktion: hjerteekkokardiografi antyder hjerteudstødningsfraktion ≥50 %;
   2. Serumkreatinin ≤2,0× ULN eller kreatininclearance ≥60ml/min (CockcroftGault-formel);
   3. ALT og AST≤3,0×ULN (≤5,0×ULN for patienter med leverinvasion);
   4. Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN (total bilirubin ≤3,0 × ULN i Gilbert syndrom);
   5. Blod iltmætning ≥92% i ikke-ilt tilstand;
   6. Blodrutine: neutrofiler ≥1,0×109/L, blodplader ≥75×109/L, hæmoglobin ≥80g/L (med knoglemarvsinvasion, neutrofiler ≥0,5×109/L, blodplader ≥50×109/L).
10. Ingen alvorlige psykiske lidelser;
11. Den venøse adgang, der kræves til opsamling, kan etableres, og mononukleær celleopsamling kan udføres efter forskerens vurdering, og der er ingen kontraindikationer for anden celleopsamling;
12. Kvinder i den fødedygtige alder, som har haft en negativ graviditetstest, og alle forsøgspersoner er enige om at bruge en pålidelig og effektiv præventionsmetode til prævention (undtagen sikker periodeprævention) i 1 år fra underskrivelse af det informerede samtykke til modtagelse af infusion af MC-1-50-celler . Inklusive men ikke begrænset til: abstinens, kan hæmme ægløsning implanterbart progesteron præventionsmiddel; Intrauterin enhed (IUD); Intrauterint hormonfrigivelsessystem; Ægtefællevasektomi; Kombinerede hormonelle præventionsmidler (orale, vaginale og transdermale), der hæmmer ægløsning; Progesteron præventionsmidler (oral eller injicerbar), der hæmmer ægløsning; Mandlige forsøgspersoner, der har sex med en fertil kvinde, skal give samtykke til brugen af ​​en barrieremetode til prævention (f.eks. kondom plus sæddræbende skum/gel/film/emulsion/stikpille). Samtidig skal forsøgspersonen love ikke at donere æg (ægceller, oocytter) eller sæd til assisteret reproduktion inden for 1 år efter celleinfusionen.

Ekskluderingskriterier:

1. Sekundært CNS-lymfom fik lov til at blive inkluderet, undtagen dem med aktiv CNS-invasion eller symptomer på CNS-involvering eller primært CNS-lymfom på screeningstidspunktet;
2. Patienter, der har modtaget CAR-T-terapi eller anden genmodificeret celleterapi før screening;
3. Modtaget allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (allo-HSCT) før screening;

4. Modtog følgende antitumorbehandling før celleinfusion: modtog kemoterapi, målrettet terapi og anden lægemiddelbehandling (prækonditionering) inden for 14 dage eller mindst 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst)

   Bortset fra terapi og skede-kemoterapi for CNS-lymfom, som bør stoppes 1 uge før celleinfusion); Modtaget stråling inden for 14 dage;

5. Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B kerneantistof (HBcAb) positiv og perifert blod hepatitis B virus (HBV) DNA-påvisning større end det normale område; Hepatitis C virus (HCV) antistofpositiv og perifert blod hepatitis C virus (HCV) RNA-påvisning større end det normale område; Positiv for human immundefekt virus (HIV) antistoffer; Syfilis positiv; Cytomegalovirus (CMV) DNA-test positiv;

6. Har en af ​​følgende hjertesygdomme:

   1. New York Heart Association (NYHA) Stadium III eller IV kongestiv hjertesvigt;
   2. Havde myokardieinfarkt eller koronararterie-bypasstransplantation (CABG) inden for 6 måneder før indskrivning;
   3. En historie med klinisk signifikant ventrikulær arytmi eller uforklarlig synkope (bortset fra dem, der er forårsaget af vasovagal eller dehydrering);
   4. Anamnese med svær ikke-iskæmisk kardiomyopati;
7. Aktiv eller ukontrollerbar infektion, der kræver systemisk behandling, eksisterer inden for 1 uge før screening;
8. Grad 2 til 4 akut graft-versus-host-sygdom (GVHD) eller moderat til svær kronisk GVHD var til stede inden for 4 uger før screening;
9. Cerebrovaskulær ulykke eller krampeanfald opstod inden for 6 måneder før screening;
10. Forekomst af embolisering af dyb vene eller dyb arterie inden for 6 måneder før screening;

11. Dårlig kontrol af hypertension ved screening, defineret som systolisk blodtryk ≥160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg (blodtryksværdier måles baseret på gennemsnittet af 3 aflæsninger taget med mindst 2 minutters mellemrum

    Patienter med blodtryk ≥160/100 mmHg ved den indledende screening kan få antihypertensiv behandling, og hvis blodtrykket er godt kontrolleret efter behandlingen og blodtrykket < 160/100 mmHg kan screenes);

12. Kendt for at have aktive eller ukontrollerede autoimmune sygdomme, såsom Crohns sygdom, reumatoid arthritis, systemisk lupus erythematosus, systemisk vaskulitis osv., undtagen hudsygdomme, der ikke kræver systemisk behandling (f.eks. Psoriasis);
13. Screening for interstitiel lungesygdom, der kræver behandling;
14. Andre ondartede tumorer end B-celle non-Hodgkins lymfom (undtagen tumorer uden aktiv læsion og efter behandling > 2 år og tilstrækkeligt behandlet cervixcarcinom in situ, basalcelle- eller pladecellehudkræft, lokal prostatacancer efter radikal kirurgi, ductal carcinom in situ efter radikal kirurgi);
15. Modtog levende svækket vaccine inden for 4 uger før screening;
16. Deltog i andre interventionelle kliniske undersøgelser inden for 4 uger eller 5 halveringstider før screening;
17. Kvinder, der er gravide eller ammer, såvel som mandlige eller kvindelige forsøgspersoner, der planlægger at få en familie inden for 1 år efter at have modtaget MC-1-50 celletransfusion;
18. Omstændigheder, som anses for uegnede til at deltage i undersøgelsen af ​​andre forskere.