Фаза I клинических исследований CAR-T-клеток, нацеленных на CD19, при рецидивирующей/рефрактерной В-клеточной лимфоме

Критерии включения:

1. Пациент или его опекун дает согласие на участие в клиническом исследовании и подписывает МКФ, указав, что он понимает цель и процедуру клинического исследования и желает участвовать в исследовании;
2. Возраст ≥18 лет, пол не ограничен;

3. Подтвержденный цитологический или гистологический диагноз В-клеточной неходжкинской лимфомы по критериям ВОЗ 2017, включающий следующие патологические типы:

   1. Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома: включая неспецифический тип (DLBCL, NOS), ассоциированная с хроническим воспалением DLBCL, первичная кожная DLBCL (тип ноги), EBV-положительная DLBCL (NOS);
   2. В-клеточные лимфомы высокой степени злокачественности (включая NOS и В-клеточные лимфомы высокой степени злокачественности с перестройками MYC и BCL2 и/или BCL6);
   3. Первичная медиастинальная крупноклеточная В-клеточная лимфома;
   4. Богатая Т/гистиоцитарная крупноклеточная В-клеточная лимфома;
   5. Трансформированные DLBCL (например, трансформированные DLBCL фолликулярной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза/маленькой B-лимфоцитарной лимфомы, лимфомы маргинальной зоны и т.д.);
   6. Фолликулярная лимфома 3b степени (FL3b);

4. Получали адекватное лечение моноклональными антителами CD20 и антрациклинами в прошлом (за исключением тех, кто отрицателен к CD20 и антрациклинам, или тех, кто не способен переносить или адаптироваться к терапии моноклональными антителами CD20 или имеет другие состояния, при которых использование моноклональных антител CD20 не считается исследователями целесообразным), для тех, кто имеет аллергию на моноклональные антитела CD20 или имеет непереносимые серьезные побочные реакции после использования, или имеет активные инфекции и серьезные сердечно-сосудистые проблемы и т. д.), определение рецидива или рефрактерности встречается во время скрининг:

   1. Рецидив: рецидив прогрессирования заболевания или рецидив после достижения полного выздоровления при стандартном лечении;
   2. Трудно лечить: Наилучшим лечебным эффектом после как минимум 4 курсов терапии первой линии/минимум 2 курсов терапии конечной линии (2 линии и более) является стабилизация заболевания (SD) и время поддержания SD после последней дозы. составляет не более 6 месяцев; Или лучшим ответом на последнее лечение было прогрессирование заболевания (ПД);
   3. Отсутствие ремиссии, прогрессирования заболевания или рецидива после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;
   4. Пациенты с трансформационной лимфомой, которые получали химиотерапию до трансформации и у которых не наступила ремиссия, прогрессирование заболевания или рецидив после терапии спасения после трансформации.
5. Результаты иммуногистохимии или проточной цитометрии показали положительную экспрессию CD19;
6. ECOG 0 ~ 1 балл (Приложение 3);
7. Ожидаемое время выживания составляет 12 недель или более;
8. Согласно стандарту Лугано издания 2014 года, в качестве основы для оценки используется как минимум одно двумерное измеримое поражение: для интратудулярного поражения оно определяется как: большой диаметр >1,5 см; При экстранодальных поражениях диаметр длины должен быть >1,0 см;

9. Функции важных органов в основном нормальные:

   1. Сердечная функция: эхокардиография сердца предполагает фракцию сердечного выброса ≥50%;
   2. Креатинин сыворотки ≤2,0× ВГН или клиренс креатинина ≥60 мл/мин (формула Кокрофт-Голта);
   3. АЛТ и АСТ≤3,0×ВГН (≤5,0×ВГН для пациентов с инвазией в печень);
   4. Общий билирубин ≤1,5×ВГН (общий билирубин ≤3,0×ВГН при синдроме Гилберта);
   5. Насыщение крови кислородом ≥92% в бескислородном состоянии;
   6. Режим крови: нейтрофилы ≥1,0×109/л, тромбоциты ≥75×109/л, гемоглобин ≥80 г/л (при инвазии в костный мозг нейтрофилы ≥0,5×109/л, тромбоциты ≥50×109/л).
10. Отсутствие серьезных психических расстройств;
11. Венозный доступ, необходимый для сбора, может быть установлен, и сбор мононуклеарных клеток может быть выполнен по решению исследователя, и нет никаких противопоказаний для сбора других клеток;
12. Женщины детородного возраста, у которых был отрицательный тест на беременность, и все испытуемые соглашаются использовать надежный и эффективный метод контрацепции (за исключением контрацепции безопасного периода) в течение 1 года с момента подписания информированного согласия до получения инфузии клеток MC-1-50. . Включая, но не ограничиваясь: воздержание, может ингибировать овуляцию, имплантируемый прогестероновый контрацептив; Внутриматочная спираль (ВМС); Система внутриутробного выброса гормонов; Супружеская вазэктомия; Комбинированные гормональные контрацептивы (пероральные, вагинальные и трансдермальные), подавляющие овуляцию; Прогестероновые контрацептивы (пероральные или инъекционные), подавляющие овуляцию; Субъекты мужского пола, занимающиеся сексом с фертильной женщиной, должны дать согласие на использование барьерного метода контрацепции (например, презерватив плюс спермицидная пена/гель/пленка/эмульсия/суппозиторий). При этом субъект должен пообещать не сдавать яйцеклетки (яйцеклетки, ооциты) или сперму для вспомогательных репродуктивных технологий в течение 1 года после переливания клеток.

Критерий исключения:

1. Вторичную лимфому ЦНС разрешалось включать, за исключением пациентов с активной инвазией ЦНС или симптомами поражения ЦНС или первичной лимфомой ЦНС на момент скрининга;
2. Пациенты, которые перед скринингом получали терапию CAR-T или другую генно-модифицированную клеточную терапию;
3. Перед скринингом получил аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК);

4. Перед инфузией клеток получали следующую противоопухолевую терапию: получали химиотерапию, таргетную терапию и другое медикаментозное лечение (прекондиционирование) в течение 14 дней или не менее 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше)

   За исключением терапии и химиотерапии лимфомы ЦНС, которую следует прекратить за 1 неделю до инфузии клеток); Получил облучение в течение 14 дней;

5. Положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или ядро ​​антитела против гепатита В (HBcAb) и обнаружение ДНК вируса гепатита В в периферической крови (HBV) выше нормального диапазона; Положительные антитела к вирусу гепатита С (ВГС) и обнаружение РНК вируса гепатита С (ВГС) в периферической крови выше нормального диапазона; Положительный результат на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); Сифилис положительный; Тест на ДНК цитомегаловируса (ЦМВ) положительный;

6. Имеете любое из следующих заболеваний сердца:

   1. Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация (NYHA): застойная сердечная недостаточность III или IV стадии;
   2. Перенесший инфаркт миокарда или аортокоронарное шунтирование (АКШ) в течение 6 месяцев до включения в исследование;
   3. Клинически значимая желудочковая аритмия в анамнезе или необъяснимые обмороки (кроме тех, которые вызваны вазовагальным действием или обезвоживанием);
   4. В анамнезе тяжелая неишемическая кардиомиопатия;
7. Активная или неконтролируемая инфекция, требующая системного лечения, возникает в течение 1 недели до скрининга;
8. Острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) 2–4 степени или хроническая РТПХ от умеренной до тяжелой степени наблюдались в течение 4 недель до скрининга;
9. Нарушение мозгового кровообращения или судороги произошли в течение 6 месяцев до скрининга;
10. Возникновение случаев эмболизации глубоких вен или глубоких артерий в течение 6 месяцев до скрининга;

11. Плохой контроль артериальной гипертензии при скрининге, определяемый как систолическое артериальное давление ≥160 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст. (значения артериального давления измеряются на основе среднего значения 3 показаний, снятых с интервалом не менее 2 минут).

    Пациенты с артериальным давлением ≥160/100 мм рт.ст. при первоначальном скрининге могут получать антигипертензивное лечение, а если артериальное давление хорошо контролируется после лечения и артериальное давление < 160/100 мм рт.ст. может быть подвергнуто скринингу);

12. Известны активные или неконтролируемые аутоиммунные заболевания, такие как болезнь Крона, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, системный васкулит и т. д., за исключением кожных заболеваний, не требующих системного лечения (например, Псориаз);
13. Скрининг интерстициальных заболеваний легких, требующих лечения;
14. Злокачественные опухоли, кроме В-клеточной неходжкинской лимфомы (кроме опухолей без активного поражения и после лечения > 2 лет, а также адекватно леченной карциномы шейки матки in situ, базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, локального рака предстательной железы после радикального хирургического вмешательства, протоковой карциномы) in situ после радикальной операции);
15. Получили живую аттенуированную вакцину в течение 4 недель до скрининга;
16. Участвовал в других интервенционных клинических исследованиях в течение 4 недель или 5 периодов полураспада до скрининга;
17. Беременные или кормящие женщины, а также субъекты мужского или женского пола, планирующие создать семью в течение 1 года после переливания клеток MC-1-50;
18. Обстоятельства, признанные неподходящими для участия в исследовании другими исследователями.