een fase I klinisch onderzoek naar CD19-gerichte CAR-T-cellen bij recidiverend/refractair B-cellymfoom

Inclusiecriteria:

1. De patiënt of zijn/haar voogd stemt ermee in deel te nemen aan de klinische proef en ondertekent de ICF, waarmee hij/zij aangeeft het doel en de procedure van de klinische proef te begrijpen en bereid is deel te nemen aan de studie;
2. Leeftijd ≥18 jaar, geslacht onbeperkt;

3. Bevestigde cytologische of histologische diagnose van B-cel non-Hodgkin-lymfoom volgens de criteria van de WHO 2017, waaronder de volgende pathologische typen:

   1. Diffuus grootcellig B-cellymfoom: inclusief niet-specifiek type (DLBCL, NNO), chronisch inflammatoire geassocieerde DLBCL, primaire cutane DLBCL (beentype), EBV-positieve DLBCL (NOS);
   2. Hooggradige B-cellymfomen (inclusief NOS en hoogwaardige B-cellymfomen met MYC- en BCL2- en/of BCL6-herschikkingen);
   3. Primair mediastinaal grootcellig B-cellymfoom;
   4. Rijk T/histiocytisch grootcellig B-cellymfoom;
   5. Getransformeerd DLBCL (bijvoorbeeld getransformeerd DLBCL van folliculair lymfoom, chronische lymfatische leukemie/klein B-lymfocytisch lymfoom, lymfoom van de marginale zone, enz.);
   6. Graad 3b folliculair lymfoom (FL3b);

4. In het verleden een adequate behandeling met CD20-monoklonaal antilichaam en antracyclines hebben gekregen (behalve voor degenen die negatief zijn voor CD20 en antracyclines, of die de behandeling met CD20-monoklonaal antilichaam niet kunnen verdragen of zich eraan kunnen aanpassen of die andere aandoeningen hebben waarbij het gebruik van CD20-monoklonaal antilichaam wordt door de onderzoekers niet geschikt geacht), Voor degenen die allergisch zijn voor het monoklonale antilichaam CD20, of ondraaglijke ernstige bijwerkingen hebben na gebruik, of actieve infecties en ernstige cardiovasculaire problemen hebben, enz.), wordt aan de definitie van terugval of ongevoelig voldaan tijdens screening:

   1. Recidief: herhaling van ziekteprogressie of recidief na het bereiken van CR met standaardbehandeling;
   2. Moeilijk te behandelen: Het beste genezende effect na minstens 4 kuren eerstelijnsbehandeling/minstens 2 kuren eindlijnbehandeling (2 lijnen en meer) is ziektestabilisatie (SD) en de SD-onderhoudstijd na de laatste dosis niet langer dan 6 maanden bedraagt; Of de beste reactie op de laatste behandeling was ziekteprogressie (PD);
   3. Geen remissie, ziekteprogressie of recidief na autologe hematopoietische stamceltransplantatie;
   4. Patiënten met transformationeel lymfoom die voorafgaand aan de transformatie chemotherapie kregen en geen remissie, ziekteprogressie of terugval ondergingen na reddingstherapie na transformatie.
5. Immunohistochemische of flowcytometrieresultaten toonden positieve CD19-expressie;
6. ECOG 0 ~ 1 punten (bijlage 3);
7. De verwachte overlevingstijd is 12 weken of langer;
8. Volgens de Lugano-standaard uit 2014 is er ten minste één tweedimensionaal meetbare laesie als evaluatiebasis: voor intratodulaire laesie wordt deze gedefinieerd als: lange diameter >1,5 cm; Voor extranodale laesies moet de lengtediameter >1,0 cm zijn;

9. De functies van belangrijke organen zijn in principe normaal:

   1. Hartfunctie: cardiale echocardiografie duidt op een cardiale ejectiefractie ≥50%;
   2. Serumcreatinine ≤2,0× ULN, of creatinineklaring ≥60 ml/min (CockcroftGault-formule);
   3. ALT en AST≤3,0×ULN (≤5,0×ULN voor patiënten met leverinvasie);
   4. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​xULN (totaal bilirubine ≤3,0 xULN bij het Gilbert-syndroom);
   5. Bloedzuurstofverzadiging ≥92% in niet-zuurstoftoestand;
   6. Bloedroutine: neutrofielen ≥1,0×109/l, bloedplaatjes ≥75×109/l, hemoglobine ≥80g/l (met beenmerginvasie, neutrofielen ≥0,5×109/l, bloedplaatjes ≥50×109/l).
10. Geen ernstige psychische stoornissen;
11. De veneuze toegang die nodig is voor de verzameling kan worden vastgesteld, en de verzameling van mononucleaire cellen kan worden uitgevoerd volgens het oordeel van de onderzoeker, en er zijn geen contra-indicaties voor andere celverzameling;
12. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die een negatieve zwangerschapstest hebben gehad en alle proefpersonen gaan akkoord met het gebruik van een betrouwbare en effectieve anticonceptiemethode (met uitzondering van anticonceptie tijdens de veilige periode) gedurende 1 jaar vanaf de ondertekening van de geïnformeerde toestemming voor het ontvangen van de infusie van MC-1-50-cellen . Inclusief maar niet beperkt tot: onthouding, kan de ovulatie remmen, implanteerbaar anticonceptiemiddel met progesteron; Spiraaltje (spiraaltje); Intra-uterien hormoonafgiftesysteem; Echtelijke vasectomie; Gecombineerde hormonale anticonceptiva (oraal, vaginaal en transdermaal) die de ovulatie remmen; Progesteron-anticonceptiva (oraal of injecteerbaar) die de ovulatie remmen; Mannelijke proefpersonen die seks hebben met een vruchtbare vrouw moeten toestemming geven voor het gebruik van een barrièremethode voor anticonceptie (bijv. condoom plus zaaddodend schuim/gel/film/emulsie/zetpil). Tegelijkertijd moet de proefpersoon beloven dat hij binnen 1 jaar na de celinfusie geen eieren (eicellen, eicellen) of sperma zal doneren voor geassisteerde voortplanting.

Uitsluitingscriteria:

1. Secundair CZS-lymfoom mocht worden geïncludeerd, behalve die met actieve CZS-invasie of symptomen van CZS-betrokkenheid of primair CZS-lymfoom op het moment van screening;
2. Patiënten die vóór screening CAR-T-therapie of andere gen-gemodificeerde celtherapie hebben gekregen;
3. Allogene hematopoietische stamceltransplantatie (allo-HSCT) ontvangen vóór screening;

4. De volgende antitumortherapie vóór celinfusie heeft ontvangen: chemotherapie, gerichte therapie en andere medicamenteuze behandeling (preconditionering) ontvangen binnen 14 dagen of ten minste 5 halfwaardetijden (welke van de twee langer is)

   Met uitzondering van therapie en chemotherapie voor CZS-lymfoom, die 1 week vóór celinfusie moet worden gestopt); Binnen 14 dagen bestraling ontvangen;

5. Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) positieve en perifere bloed hepatitis B-virus (HBV) DNA-detectie groter dan het normale bereik; Hepatitis C-virus (HCV)-antilichaampositieve en perifere bloed-hepatitis C-virus (HCV) RNA-detectie hoger dan normaal; Positief voor antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV); Syfilis positief; Cytomegalovirus (CMV) DNA-test positief;

6. Als u een van de volgende hartaandoeningen heeft:

   1. New York Heart Association (NYHA) Stadium III of IV congestief hartfalen;
   2. Een myocardinfarct of coronaire bypass-transplantatie (CABG) heeft gehad binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving;
   3. Een voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmie of onverklaarbare syncope (anders dan veroorzaakt door vasovagale of uitdroging);
   4. Geschiedenis van ernstige niet-ischemische cardiomyopathie;
7. Binnen 1 week voorafgaand aan de screening bestaat er een actieve of onbeheersbare infectie die systemische behandeling vereist;
8. Graad 2 tot 4 acute graft-versus-hostziekte (GVHD) of matige tot ernstige chronische GVHD waren aanwezig binnen 4 weken voorafgaand aan de screening;
9. Cerebrovasculair accident of epilepsie vond plaats binnen 6 maanden vóór screening;
10. Het optreden van diepe veneuze of diepe slagader-embolisatie binnen 6 maanden vóór screening;

11. Slechte controle van hypertensie bij screening, gedefinieerd als systolische bloeddruk ≥160 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg (bloeddrukwaarden worden gemeten op basis van het gemiddelde van 3 metingen met een tussenpoos van ten minste 2 minuten

    Patiënten met een bloeddruk ≥160/100 mmHg bij de eerste screening kunnen een antihypertensieve behandeling krijgen, en als de bloeddruk na de behandeling goed onder controle is en de bloeddruk < 160/100 mmHg kan worden gescreend);

12. Bekend met actieve of ongecontroleerde auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Crohn, reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus, systemische vasculitis, enz., met uitzondering van huidziekten die geen systemische behandeling vereisen (bijv. Psoriasis);
13. Screening op interstitiële longziekte die behandeling vereist;
14. Maligne tumoren anders dan B-cel non-Hodgkin-lymfoom (behalve tumoren zonder actieve laesie en na behandeling > 2 jaar, en adequaat behandeld baarmoederhalscarcinoom in situ, basaalcel- of plaveiselcelkanker, lokale prostaatkanker na radicale chirurgie, ductaal carcinoom in situ na radicale chirurgie);
15. Levend verzwakt vaccin ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan de screening;
16. Deelgenomen aan andere interventionele klinische onderzoeken binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan screening;
17. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, evenals mannelijke of vrouwelijke proefpersonen die van plan zijn binnen 1 jaar na ontvangst van MC-1-50-celtransfusie een gezin te stichten;
18. Omstandigheden die andere onderzoekers ongeschikt achten voor deelname aan het onderzoek.