en klinisk fas I-forskning av CD19-målinriktad CAR-T-cell i återfallande/refraktärt B-cellslymfom

Inklusionskriterier:

1. Patienten eller hans/hennes vårdnadshavare samtycker till att delta i den kliniska prövningen och undertecknar ICF, vilket indikerar att han/hon förstår syftet och proceduren för den kliniska prövningen och är villig att delta i studien;
2. Ålder ≥18 år, obegränsat kön;

3. Bekräftad cytologisk eller histologisk diagnos av B-cells non-Hodgkin lymfom enligt WHO 2017 kriterier, inklusive följande patologiska typer:

   1. Diffust storcelligt B-cellslymfom: inklusive icke-specifik typ (DLBCL, NOS), kronisk inflammatorisk associerad DLBCL, primär kutan DLBCL (bentyp), EBV-positiv DLBCL (NOS);
   2. Höggradiga B-cellslymfom (inklusive NOS och höggradiga B-cellslymfom med MYC och BCL2 och/eller BCL6 omarrangemang);
   3. Primärt mediastinalt stort B-cellslymfom;
   4. Rich T/histiocytiskt stort B-cellslymfom;
   5. Transformerad DLBCL (t.ex. transformerad DLBCL av follikulärt lymfom, kronisk lymfatisk leukemi/litet B-lymfocytiskt lymfom, marginalzonslymfom, etc.);
   6. Grad 3b follikulärt lymfom (FL3b);

4. Har fått adekvat behandling med CD20 monoklonal antikropp och antracykliner tidigare (förutom de som är negativa för CD20 och antracykliner, eller som inte kan tolerera eller anpassa sig till CD20 monoklonal antikroppsbehandling eller har andra tillstånd där användningen av CD20 monoklonal antikropp inte anses lämpligt av utredarna), För dem som är allergiska mot CD20 monoklonal antikropp, eller har outhärdliga allvarliga biverkningar efter användning, eller har aktiva infektioner och allvarliga kardiovaskulära problem etc.), uppfylls definitionen av återfall eller refraktär under undersökning:

   1. Återfall: återfall av sjukdomsprogression eller återfall efter att ha uppnått CR med standardbehandling;
   2. Svårt att behandla: Den bästa läkande effekten efter minst 4 kurer av första linjens behandling/minst 2 kurer av slutbehandling (2 linjer och mer) är sjukdomsstabilisering (SD) och SD underhållstiden efter den sista dosen är inte mer än 6 månader; Eller det bästa svaret på den senaste behandlingen var sjukdomsprogression (PD);
   3. Ingen remission, sjukdomsprogression eller återfall efter autolog hematopoetisk stamcellstransplantation;
   4. Patienter med transformationslymfom som fick kemoterapi före transformationen och inte gick i remission, sjukdomsprogression eller återfall efter räddningsterapi efter transformation.
5. Immunhistokemiska eller flödescytometriresultat visade positivt CD19-uttryck;
6. ECOG 0 ~ 1 poäng (bilaga 3);
7. Den förväntade överlevnadstiden är 12 veckor eller mer;
8. Enligt 2014 års upplaga av Lugano-standarden finns det minst en tvådimensionell mätbar lesion som utvärderingsgrund: för intratodulär lesion definieras den som: lång diameter >1,5 cm; För extranodala lesioner bör längddiametern vara >1,0 cm;

9. Funktionerna hos viktiga organ är i princip normala:

   1. Hjärtfunktion: hjärtekokardiografi tyder på hjärtutdrivningsfraktion ≥50 %;
   2. Serumkreatinin ≤2,0× ULN, eller kreatininclearance ≥60ml/min (CockcroftGault-formel);
   3. ALT och AST≤3,0×ULN (≤5,0×ULN för patienter med leverinvasion);
   4. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN (totalt bilirubin ≤3,0 × ULN vid Gilberts syndrom);
   5. Syremättnad i blodet ≥92 % i icke-syretillstånd;
   6. Blodrutin: neutrofiler ≥1,0×109/L, trombocyter ≥75×109/L, hemoglobin ≥80g/L (med benmärgsinvasion, neutrofiler ≥0,5×109/L, trombocyter ≥50×109/L).
10. Inga allvarliga psykiska störningar;
11. Den venösa åtkomst som krävs för insamling kan fastställas, och mononukleär cellinsamling kan utföras enligt forskarens bedömning, och det finns inga kontraindikationer för annan cellinsamling;
12. Kvinnor i fertil ålder som har haft ett negativt graviditetstest och alla försökspersoner samtycker till att använda en tillförlitlig och effektiv preventivmetod för preventivmedel (exklusive säker period preventivmedel) i 1 år från det att det undertecknade det informerade samtycket till att de får infusion av MC-1-50-celler . Inklusive men inte begränsat till: abstinens, kan hämma ägglossning implanterbart progesteron preventivmedel; Intrauterin enhet (IUD); Intrauterint hormonfrisättningssystem; Makarvasektomi; Kombinerade hormonella preventivmedel (orala, vaginala och transdermala) som hämmar ägglossning; Progesteron preventivmedel (oralt eller injicerbart) som hämmar ägglossning; Manliga försökspersoner som har sex med en fertil kvinna måste samtycka till användningen av en barriärmetod för preventivmedel (t.ex. kondom plus spermiedödande skum/gel/film/emulsion/suppositorium). Samtidigt ska försökspersonen lova att inte donera ägg (äggceller, oocyter) eller spermier för assisterad reproduktion inom 1 år efter cellinfusionen.

Exklusions kriterier:

1. Sekundärt CNS-lymfom fick inkluderas, förutom de med aktiv CNS-invasion eller symtom på CNS-inblandning eller primärt CNS-lymfom vid tidpunkten för screening;
2. Patienter som har fått CAR-T-terapi eller annan genmodifierad cellterapi före screening;
3. Fick allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (allo-HSCT) före screening;

4. Fick följande antitumörbehandling före cellinfusion: fick kemoterapi, riktad terapi och annan läkemedelsbehandling (förkonditionering) inom 14 dagar eller minst 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre)

   Förutom terapi och kemoterapi med hölje för CNS-lymfom, som bör avbrytas 1 vecka före cellinfusion); Mottog strålning inom 14 dagar;

5. Hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller hepatit B-kärnantikropp (HBcAb) positiv och perifert blod hepatit B-virus (HBV) DNA-detektion större än det normala intervallet; Hepatit C-virus (HCV) antikroppspositiv och perifert blod hepatit C-virus (HCV) RNA-detektion större än det normala intervallet; Positivt för antikroppar mot humant immunbristvirus (HIV); Syfilis positiv; Cytomegalovirus (CMV) DNA-test positivt;

6. Har någon av följande hjärtsjukdomar:

   1. New York Heart Association (NYHA) Steg III eller IV kronisk hjärtsvikt;
   2. Hade hjärtinfarkt eller kranskärlsbypasstransplantation (CABG) inom 6 månader före inskrivningen;
   3. En historia av kliniskt signifikant ventrikulär arytmi eller oförklarlig synkope (annat än de som orsakas av vasovagal eller uttorkning);
   4. Anamnes med svår icke-ischemisk kardiomyopati;
7. Aktiv eller okontrollerbar infektion som kräver systemisk behandling finns inom 1 vecka före screening;
8. Grad 2 till 4 akut graft-versus-host-sjukdom (GVHD) eller måttlig till svår kronisk GVHD var närvarande inom 4 veckor före screening;
9. Cerebrovaskulär olycka eller anfall inträffade inom 6 månader före screening;
10. Förekomst av embolisering av djupa vener eller djupa artärer inom 6 månader före screening;

11. Dålig kontroll av hypertoni vid screening, definierat som systoliskt blodtryck ≥160mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥100mmHg (blodtrycksvärdena mäts baserat på genomsnittet av 3 avläsningar tagna med minst 2 minuters mellanrum

    Patienter med blodtryck ≥160/100 mmHg vid den första screeningen kan få antihypertensiv behandling, och om blodtrycket är väl kontrollerat efter behandlingen och blodtrycket < 160/100 mmHg kan screenas);

12. Kända för att ha aktiva eller okontrollerade autoimmuna sjukdomar, såsom Crohns sjukdom, reumatoid artrit, systemisk lupus erythematosus, systemisk vaskulit, etc., förutom hudsjukdomar som inte kräver systemisk behandling (t.ex. Psoriasis);
13. Screening för interstitiell lungsjukdom som kräver behandling;
14. Maligna tumörer andra än B-cells non-Hodgkins lymfom (förutom tumörer utan aktiv lesion och efter behandling > 2 år, och adekvat behandlad cervixcarcinom in situ, basalcells- eller skivepitelcancer hudcancer, lokal prostatacancer efter radikal kirurgi, ductal carcinom in situ efter radikal kirurgi);
15. Fick levande försvagat vaccin inom 4 veckor före screening;
16. Deltog i andra interventionella kliniska studier inom 4 veckor eller 5 halveringstider före screening;
17. Kvinnor som är gravida eller ammar, såväl som manliga eller kvinnliga försökspersoner som planerar att skaffa familj inom 1 år efter att ha fått MC-1-50-celltransfusion;
18. Omständigheter som bedöms vara olämpliga för andra forskare att delta i studien.