en fase I klinisk forskning av CD19-målrettet CAR-T-celle i residiverende/refraktær B-celle lymfom

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten eller hans/hennes foresatte godtar å delta i den kliniske utprøvingen og signerer ICF, noe som indikerer at han/hun forstår formålet og prosedyren for den kliniske utprøvingen og er villig til å delta i studien;
2. Alder ≥18 år, ubegrenset kjønn;

3. Bekreftet cytologisk eller histologisk diagnose av B-celle non-Hodgkin lymfom i henhold til WHO 2017 kriterier, inkludert følgende patologiske typer:

   1. Diffust storcellet B-celle lymfom: inkludert ikke-spesifikk type (DLBCL, NOS), kronisk inflammatorisk assosiert DLBCL, primær kutan DLBCL (leggtype), EBV-positiv DLBCL (NOS);
   2. Høygradige B-celle lymfomer (inkludert NOS og høygradige B-celle lymfomer med MYC og BCL2 og/eller BCL6 omorganiseringer);
   3. Primært mediastinalt stort B-celle lymfom;
   4. Rik T/histiocytisk storcellet B-celle lymfom;
   5. Transformert DLBCL (f.eks. transformert DLBCL av follikulært lymfom, kronisk lymfatisk leukemi/små B-lymfocytisk lymfom, marginalsone lymfom, etc.);
   6. Grad 3b follikulært lymfom (FL3b);

4. Har mottatt tilstrekkelig behandling med CD20 monoklonalt antistoff og antracykliner tidligere (bortsett fra de som er negative for CD20 og antracykliner, eller som ikke er i stand til å tolerere eller tilpasse seg CD20 monoklonalt antistoffbehandling eller har andre tilstander der bruk av CD20 monoklonalt antistoff vurderes ikke som passende av etterforskerne), For de som er allergiske mot CD20 monoklonalt antistoff, eller har utålelige alvorlige bivirkninger etter bruk, eller har aktive infeksjoner og alvorlige kardiovaskulære problemer, etc.), er definisjonen av tilbakefall eller refraktær oppfylt under screening:

   1. Residiv: tilbakefall av sykdomsprogresjon eller tilbakefall etter oppnåelse av CR med standardbehandling;
   2. Vanskelig å behandle: Den beste kurative effekten etter minst 4 kurer med førstelinjebehandling/minst 2 kurer sluttlinjebehandling (2 linjer og mer) er sykdomsstabilisering (SD), og SD vedlikeholdstiden etter siste dose er ikke mer enn 6 måneder; Eller den beste responsen på den siste behandlingen var sykdomsprogresjon (PD);
   3. Ingen remisjon, sykdomsprogresjon eller tilbakefall etter autolog hematopoetisk stamcelletransplantasjon;
   4. Pasienter med transformasjonslymfom som fikk kjemoterapi før transformasjon og ikke gikk i remisjon, sykdomsprogresjon eller tilbakefall etter salvage-terapi etter transformasjon.
5. Immunhistokjemiske eller flowcytometriske resultater viste positiv CD19-ekspresjon;
6. ECOG 0 ~ 1 poeng (vedlegg 3);
7. Forventet overlevelsestid er 12 uker eller mer;
8. I henhold til 2014-utgaven av Lugano-standarden er det minst én todimensjonal målbar lesjon som evalueringsgrunnlag: for intratodulær lesjon er den definert som: lang diameter >1,5 cm; For ekstranodale lesjoner bør lengdediameteren være >1,0 cm;

9. Funksjonene til viktige organer er i utgangspunktet normale:

   1. Hjertefunksjon: hjerteekkokardiografi antyder hjerteutdrivningsfraksjon ≥50 %;
   2. Serumkreatinin ≤2,0× ULN, eller kreatininclearance ≥60ml/min (CockcroftGault-formel);
   3. ALT og AST≤3,0×ULN (≤5,0×ULN for pasienter med leverinvasjon);
   4. Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN (total bilirubin ≤3,0 × ULN ved Gilbert syndrom);
   5. Blodoksygenmetning ≥92 % i ikke-oksygentilstand;
   6. Blodrutine: nøytrofiler ≥1,0×109/L, blodplater ≥75×109/L, hemoglobin ≥80g/L (med benmarginvasjon, nøytrofiler ≥0,5×109/L, blodplater ≥50×109/L).
10. Ingen alvorlige psykiske lidelser;
11. Den venøse tilgangen som kreves for innsamling kan etableres, og mononukleær celleinnsamling kan utføres i henhold til forskerens skjønn, og det er ingen kontraindikasjoner for annen celleinnsamling;
12. Kvinner i fertil alder som har hatt en negativ graviditetstest og alle forsøkspersoner samtykker i å bruke en pålitelig og effektiv prevensjonsmetode for prevensjon (unntatt sikker prevensjon) i 1 år fra signering av informert samtykke til mottak av infusjon av MC-1-50 celler . Inkludert, men ikke begrenset til: abstinens, kan hemme eggløsning implanterbart progesteron prevensjonsmiddel; Intrauterin enhet (IUD); Intrauterint hormonfrigjøringssystem; Ektefelles vasektomi; Kombinerte hormonelle prevensjonsmidler (orale, vaginale og transdermale) som hemmer eggløsning; Progesteron prevensjonsmidler (orale eller injiserbare) som hemmer eggløsning; Mannlige forsøkspersoner som har sex med en fertil kvinne, må samtykke til bruk av en barrieremetode for prevensjon (f.eks. kondom pluss sæddrepende skum/gel/film/emulsjon/stikkpille). Samtidig skal forsøkspersonen love å ikke donere egg (eggceller, oocytter) eller sædceller for assistert befruktning innen 1 år etter celleinfusjonen.

Ekskluderingskriterier:

1. Sekundært CNS-lymfom ble tillatt inkludert, bortsett fra de med aktiv CNS-invasjon eller symptomer på CNS-involvering eller primært CNS-lymfom på tidspunktet for screening;
2. Pasienter som har mottatt CAR-T-behandling eller annen genmodifisert celleterapi før screening;
3. Mottok allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (allo-HSCT) før screening;

4. Fikk følgende antitumorbehandling før celleinfusjon: fikk kjemoterapi, målrettet terapi og annen medikamentell behandling (prekondisjonering) innen 14 dager eller minst 5 halveringstider (det som er lengst)

   Bortsett fra terapi og skjedekjemoterapi for CNS-lymfom, som bør stoppes 1 uke før celleinfusjon); Mottatt stråling innen 14 dager;

5. Hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) positiv og perifert blod hepatitt B virus (HBV) DNA-deteksjon større enn normalområdet; Hepatitt C-virus (HCV) antistoffpositive og perifert blod hepatitt C-virus (HCV) RNA-påvisning større enn normalområdet; Positiv for antistoffer mot humant immunsviktvirus (HIV); Syfilis positiv; Cytomegalovirus (CMV) DNA-test positiv;

6. Har noen av følgende hjertesykdommer:

   1. New York Heart Association (NYHA) stadium III eller IV kongestiv hjertesvikt;
   2. Hadde hjerteinfarkt eller koronar bypasstransplantasjon (CABG) innen 6 måneder før registrering;
   3. En historie med klinisk signifikant ventrikkelarytmi, eller uforklarlig synkope (annet enn de som er forårsaket av vasovagal eller dehydrering);
   4. Anamnese med alvorlig ikke-iskemisk kardiomyopati;
7. Aktiv eller ukontrollerbar infeksjon som krever systemisk behandling eksisterer innen 1 uke før screening;
8. Grad 2 til 4 akutt graft-versus-vert sykdom (GVHD) eller moderat til alvorlig kronisk GVHD var tilstede innen 4 uker før screening;
9. Cerebrovaskulær ulykke eller anfall oppstod innen 6 måneder før screening;
10. Forekomst av dype vener eller dype arterielle emboliseringshendelser innen 6 måneder før screening;

11. Dårlig kontroll av hypertensjon ved screening, definert som systolisk blodtrykk ≥160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥100 mmHg (blodtrykksverdier måles basert på gjennomsnittet av 3 målinger tatt med minst 2 minutters mellomrom

    Pasienter med blodtrykk ≥160/100 mmHg ved den første screeningen kan få antihypertensiv behandling, og hvis blodtrykket er godt kontrollert etter behandling og blodtrykket < 160/100 mmHg kan screenes);

12. Kjent for å ha aktive eller ukontrollerte autoimmune sykdommer, som Crohns sykdom, revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus, systemisk vaskulitt, etc., bortsett fra hudsykdommer som ikke krever systemisk behandling (f.eks. Psoriasis);
13. Screening for interstitiell lungesykdom som krever behandling;
14. Ondartede svulster andre enn B-celle non-Hodgkins lymfom (unntatt svulster uten aktiv lesjon og etter behandling > 2 år, og adekvat behandlet cervical carcinoma in situ, basalcelle eller plateepitelhudkreft, lokal prostatakreft etter radikal kirurgi, duktalt karsinom in situ etter radikal kirurgi);
15. Mottok levende svekket vaksine innen 4 uker før screening;
16. Deltok i andre intervensjonelle kliniske studier innen 4 uker eller 5 halveringstider før screening;
17. Kvinner som er gravide eller ammer, samt mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner som planlegger å ha en familie innen 1 år etter å ha mottatt MC-1-50 celletransfusjon;
18. Omstendigheter som anses uegnet for deltakelse i studien av andre forskere.