Fáze I klinického výzkumu CD19 cílených CAR-T buněk u relabujícího/refrakterního B buněčného lymfomu

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient nebo jeho opatrovník souhlasí s účastí na klinickém hodnocení a podepisuje ICF, čímž dává najevo, že rozumí účelu a postupu klinického hodnocení a je ochoten se studie zúčastnit;
2. Věk ≥18 let, pohlaví neomezeně;

3. Potvrzená cytologická nebo histologická diagnóza B-buněčného non-Hodgkinského lymfomu podle kritérií WHO 2017, včetně následujících patologických typů:

   1. Difuzní velkobuněčný B-lymfom: včetně nespecifického typu (DLBCL, NOS), chronický zánětlivý asociovaný DLBCL, primární kožní DLBCL (typ nohy), EBV-pozitivní DLBCL (NOS);
   2. B-buněčné lymfomy vysokého stupně (včetně NOS a B-buněčných lymfomů vysokého stupně s přeuspořádáním MYC a BCL2 a/nebo BCL6);
   3. Primární mediastinální velkobuněčný B-lymfom;
   4. bohatý T/ histiocytární velkobuněčný B-lymfom;
   5. Transformovaný DLBCL (např. transformovaný DLBCL folikulárního lymfomu, chronické lymfocytární leukémie/malého B lymfocytárního lymfomu, lymfomu marginální zóny atd.);
   6. folikulární lymfom stupně 3b (FL3b);

4. byli v minulosti adekvátně léčeni CD20 monoklonální protilátkou a antracykliny (kromě těch, kteří jsou negativní na CD20 a antracykliny, nebo kteří nejsou schopni tolerovat nebo se adaptovat na terapii CD20 monoklonální protilátkou nebo mají jiné stavy, při kterých je použití CD20 monoklonální protilátky není považováno zkoušejícími za vhodné), pro ty, kteří jsou alergičtí na CD20 monoklonální protilátku nebo mají po použití netolerovatelné závažné nežádoucí reakce nebo mají aktivní infekce a závažné kardiovaskulární problémy atd.), je definice relapsu nebo refraktera splněna během promítání:

   1. Recidiva: recidiva progrese onemocnění nebo recidiva po dosažení CR standardní léčbou;
   2. Obtížně léčitelné: Nejlepším léčebným efektem po alespoň 4 cyklech léčby první linie/nejméně 2 cyklech konečné léčby (2 linie a více) je stabilizace onemocnění (SD) a udržovací doba SD po poslední dávce není delší než 6 měsíců; Nebo nejlepší odpovědí na poslední léčbu byla progrese onemocnění (PD);
   3. Žádná remise, progrese onemocnění nebo recidiva po autologní transplantaci krvetvorných kmenových buněk;
   4. Pacienti s transformačním lymfomem, kteří podstoupili chemoterapii před transformací a po transformaci se nedostali do remise, progrese onemocnění nebo relapsu po záchranné terapii.
5. Výsledky imunohistochemické nebo průtokové cytometrie ukázaly pozitivní expresi CD19;
6. ECOG 0 ~ 1 bod (příloha 3);
7. Očekávaná doba přežití je 12 týdnů nebo více;
8. Podle standardu Lugano z roku 2014 existuje alespoň jedna dvourozměrná měřitelná léze jako základ hodnocení: pro intratodulární lézi je definována jako: dlouhý průměr >1,5 cm; U extranodálních lézí by měl být průměr délky >1,0 cm;

9. Funkce důležitých orgánů jsou v zásadě normální:

   1. Srdeční funkce: srdeční echokardiografie naznačuje srdeční ejekční frakci ≥50 %;
   2. Sérový kreatinin ≤2,0× ULN nebo clearance kreatininu ≥60 ml/min (CockcroftGaultův vzorec);
   3. ALT a AST ≤ 3,0 × ULN (≤5,0×ULN pro pacienty s jaterní invazí);
   4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (celkový bilirubin ≤ 3,0 × ULN u Gilbertova syndromu);
   5. Nasycení krve kyslíkem ≥92 % v nekyslíkovém stavu;
   6. Krevní rutina: neutrofily ≥1,0×109/l, krevní destičky ≥75×109/l, hemoglobin ≥80g/l (s invazí do kostní dřeně, neutrofily ≥0,5×109/l, krevní destičky ≥50×109/l).
10. Žádné vážné duševní poruchy;
11. Lze zajistit žilní přístup potřebný pro odběr a odběr mononukleárních buněk lze provést podle úsudku výzkumníka a neexistují žádné kontraindikace pro odběr jiných buněk;
12. Ženy ve fertilním věku, které měly negativní těhotenský test, a všechny subjekty souhlasí s používáním spolehlivé a účinné antikoncepční metody pro antikoncepci (s výjimkou bezpečné doby antikoncepce) po dobu 1 roku od podpisu informovaného souhlasu s podáním infuze buněk MC-1-50 . Včetně, ale bez omezení na: abstinence, může inhibovat ovulaci implantabilní progesteronová antikoncepce; Nitroděložní tělísko (IUD); Systém intrauterinního uvolňování hormonů; Manželská vasektomie; Kombinovaná hormonální antikoncepce (orální, vaginální a transdermální), která inhibuje ovulaci; Progesteronová antikoncepce (perorální nebo injekční), která inhibuje ovulaci; Muži, kteří mají sex s fertilní ženou, musí souhlasit s použitím bariérové ​​metody antikoncepce (např. kondom plus spermicidní pěna/gel/film/emulze/čípek). Subjekt by měl zároveň slíbit, že do 1 roku po infuzi buněk nedaruje vajíčka (vaječné buňky, oocyty) nebo spermie pro asistovanou reprodukci.

Kritéria vyloučení:

1. Bylo povoleno zahrnout sekundární lymfom CNS, kromě těch s aktivní invazí CNS nebo symptomy postižení CNS nebo primárním lymfomem CNS v době screeningu;
2. Pacienti, kteří před screeningem podstoupili terapii CAR-T nebo jinou genově modifikovanou buněčnou terapii;
3. Přijatá alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (allo-HSCT) před screeningem;

4. Před infuzí buněk podstoupil následující protinádorovou terapii: podstoupil chemoterapii, cílenou terapii a jinou medikamentózní léčbu (předkondicionování) během 14 dnů nebo alespoň 5 poločasů (podle toho, co je delší)

   S výjimkou terapie a chemoterapie pochev lymfomu CNS, která by měla být ukončena 1 týden před infuzí buněk); Přijaté záření do 14 dnů;

5. Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo jádrová protilátka hepatitidy B (HBcAb) a detekce DNA viru hepatitidy B (HBV) periferní krve vyšší než normální rozmezí; Pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) a detekce RNA viru hepatitidy C (HCV) periferní krve vyšší než normální rozmezí; Pozitivní na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV); Syfilis pozitivní; DNA test na cytomegalovir (CMV) pozitivní;

6. Máte některý z následujících srdečních stavů:

   1. městnavé srdeční selhání stadia III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA);
   2. měl infarkt myokardu nebo bypass koronární artérie (CABG) během 6 měsíců před zařazením;
   3. Anamnéza klinicky významné ventrikulární arytmie nebo nevysvětlitelné synkopy (jiné než ty způsobené vazovagální nebo dehydratací);
   4. Těžká neischemická kardiomyopatie v anamnéze;
7. Aktivní nebo nekontrolovatelná infekce vyžadující systémovou léčbu existuje do 1 týdne před screeningem;
8. Akutní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) 2. až 4. stupně nebo středně těžká až těžká chronická GVHD byly přítomny během 4 týdnů před screeningem;
9. Cévní mozková příhoda nebo záchvat se vyskytly během 6 měsíců před screeningem;
10. Výskyt příhod embolizace hlubokých žil nebo hlubokých tepen během 6 měsíců před screeningem;

11. Špatná kontrola hypertenze při screeningu, definovaná jako systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mm Hg (hodnoty krevního tlaku jsou měřeny na základě průměru ze 3 měření provedených v intervalu alespoň 2 minut

    Pacienti s krevním tlakem ≥160/100 mmHg při úvodním screeningu mohou podstoupit antihypertenzní léčbu, a pokud je krevní tlak po léčbě dobře kontrolován a krevní tlak < 160/100 mmHg, lze provést screening);

12. Je známo, že má aktivní nebo nekontrolovaná autoimunitní onemocnění, jako je Crohnova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes, systémová vaskulitida atd., s výjimkou kožních onemocnění, která nevyžadují systémovou léčbu (např. psoriáza);
13. Screening na intersticiální plicní onemocnění vyžadující léčbu;
14. Maligní nádory jiné než B-buněčný non-Hodgkinův lymfom (kromě nádorů bez aktivní léze a po léčbě > 2 roky a adekvátně léčeného cervikálního karcinomu in situ, bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, lokálního karcinomu prostaty po radikální operaci, duktálního karcinomu in situ po radikální operaci);
15. Obdržená živá atenuovaná vakcína během 4 týdnů před screeningem;
16. Účast v jiných intervenčních klinických studiích během 4 týdnů nebo 5 poločasů před screeningem;
17. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, stejně jako muži nebo ženy, kteří plánují mít rodinu do 1 roku po obdržení transfuze buněk MC-1-50;
18. Okolnosti, které ostatní výzkumníci považovali za nevhodné pro účast ve studii.