una ricerca clinica di fase I sulle cellule CAR-T mirate al CD19 nel linfoma a cellule B recidivante/refrattario

Criterio di inclusione:

1. Il paziente o il suo tutore accetta di partecipare alla sperimentazione clinica e firma l'ICF, indicando di comprendere lo scopo e la procedura della sperimentazione clinica ed è disposto a partecipare allo studio;
2. Età ≥18 anni, sesso illimitato;

3. Diagnosi citologica o istologica confermata di linfoma non Hodgkin a cellule B secondo i criteri OMS 2017, inclusi i seguenti tipi patologici:

   1. Linfoma diffuso a grandi cellule B: compreso il tipo non specifico (DLBCL, NAS), DLBCL associato a infiammazione cronica, DLBCL cutaneo primario (tipo gamba), DLBCL EBV-positivo (NOS);
   2. Linfomi a cellule B ad alto grado (inclusi NOS e linfomi a cellule B ad alto grado con riarrangiamenti MYC e BCL2 e/o BCL6);
   3. Linfoma primario a grandi cellule B del mediastino;
   4. Linfoma T ricco/istiocitico a grandi cellule B;
   5. DLBCL trasformato (ad esempio, DLBCL trasformato di linfoma follicolare, leucemia linfocitica cronica/linfoma linfocitico a piccole cellule B, linfoma della zona marginale, ecc.);
   6. Linfoma follicolare di grado 3b (FL3b);

4. Hanno ricevuto in passato un trattamento adeguato con anticorpo monoclonale CD20 e antracicline (ad eccezione di coloro che sono negativi per CD20 e antracicline, o che non sono in grado di tollerare o adattarsi alla terapia con anticorpo monoclonale CD20 o hanno altre condizioni in cui l'uso dell'anticorpo monoclonale CD20 non è considerato appropriato dagli investigatori), Per coloro che sono allergici all'anticorpo monoclonale CD20, o hanno reazioni avverse gravi intollerabili dopo l'uso, o hanno infezioni attive e gravi problemi cardiovascolari, ecc.), la definizione di recidiva o refrattarietà è soddisfatta durante selezione:

   1. Recidiva: recidiva della progressione della malattia o recidiva dopo aver raggiunto la CR con il trattamento standard;
   2. Difficile da trattare: il miglior effetto curativo dopo almeno 4 cicli di trattamento di prima linea/almeno 2 cicli di trattamento di fine linea (2 linee e più) è la stabilizzazione della malattia (SD) e il tempo di mantenimento della SD dopo l'ultima dose non è superiore a 6 mesi; Oppure la migliore risposta all’ultimo trattamento è stata la progressione della malattia (PD);
   3. Nessuna remissione, progressione della malattia o recidiva dopo il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche;
   4. Pazienti con linfoma trasformazionale che hanno ricevuto chemioterapia prima della trasformazione e che non sono andati in remissione, progressione della malattia o recidiva dopo la terapia di salvataggio dopo la trasformazione.
5. I risultati immunoistochimici o di citometria a flusso hanno mostrato un'espressione positiva di CD19;
6. ECOG 0 ~ 1 punti (Appendice 3);
7. Il tempo di sopravvivenza previsto è di 12 settimane o più;
8. Secondo l'edizione 2014 dello standard di Lugano, esiste almeno una lesione misurabile bidimensionale come base di valutazione: per lesione intratodulare, è definita come: diametro lungo >1,5 cm; Per le lesioni extranodali, il diametro della lunghezza deve essere >1,0 cm;

9. Le funzioni degli organi importanti sono sostanzialmente normali:

   1. Funzione cardiaca: l'ecocardiografia cardiaca suggerisce una frazione di eiezione cardiaca ≥ 50%;
   2. Creatinina sierica ≤2,0× ULN o clearance della creatinina ≥60 ml/min (formula di CockcroftGault);
   3. ALT e AST ≤ 3,0×ULN (≤5,0×ULN per i pazienti con invasione epatica);
   4. Bilirubina totale ≤1,5 ​​×ULN (bilirubina totale ≤3,0 ×ULN nella sindrome di Gilbert);
   5. Saturazione di ossigeno nel sangue ≥92% in stato di assenza di ossigeno;
   6. Routine ematica: neutrofili ≥1,0×109/L, piastrine ≥75×109/L, emoglobina ≥80 g/L (con invasione del midollo osseo, neutrofili ≥0,5×109/L, piastrine ≥50×109/L).
10. Nessun disturbo mentale grave;
11. È possibile stabilire l'accesso venoso richiesto per la raccolta e la raccolta di cellule mononucleari può essere eseguita secondo il giudizio del ricercatore e non ci sono controindicazioni per la raccolta di altre cellule;
12. Donne in età fertile che hanno avuto un test di gravidanza negativo e tutti i soggetti accettano di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile ed efficace per la contraccezione (esclusa la contraccezione di periodo sicuro) per 1 anno dalla firma del consenso informato alla ricezione dell'infusione di cellule MC-1-50 . Incluso ma non limitato a: astinenza, può inibire l'ovulazione contraccettivo progesterone impiantabile; Dispositivo intrauterino (IUD); Sistema di rilascio dell'ormone intrauterino; Vasectomia coniugale; Contraccettivi ormonali combinati (orali, vaginali e transdermici) che inibiscono l'ovulazione; Contraccettivi a base di progesterone (orali o iniettabili) che inibiscono l'ovulazione; I soggetti di sesso maschile che hanno rapporti sessuali con una donna fertile devono acconsentire all'uso di un metodo contraccettivo di barriera (ad esempio, preservativo più schiuma/gel/pellicola/emulsione/supposta spermicida). Allo stesso tempo, il soggetto deve promettersi di non donare ovuli (ovociti, ovociti) o sperma per la riproduzione assistita entro 1 anno dall'infusione delle cellule.

Criteri di esclusione:

1. È stato consentito includere il linfoma secondario del SNC, ad eccezione di quelli con invasione attiva del SNC o sintomi di coinvolgimento del SNC o linfoma primario del SNC al momento dello screening;
2. Pazienti che hanno ricevuto terapia CAR-T o altra terapia cellulare geneticamente modificata prima dello screening;
3. Ricevuto trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (allo-HSCT) prima dello screening;

4. Ha ricevuto la seguente terapia antitumorale prima dell'infusione cellulare: ha ricevuto chemioterapia, terapia mirata e altri trattamenti farmacologici (precondizionamento) entro 14 giorni o almeno 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo)

   Ad eccezione della terapia e della chemioterapia con guaina per il linfoma del sistema nervoso centrale, che deve essere interrotta 1 settimana prima dell'infusione cellulare); Radiazioni ricevute entro 14 giorni;

5. Positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o per l'anticorpo core dell'epatite B (HBcAb) e rilevamento del DNA del virus dell'epatite B nel sangue periferico (HBV) superiore all'intervallo normale; Positività agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) e rilevamento dell'RNA del virus dell'epatite C (HCV) nel sangue periferico superiore all'intervallo normale; Positivo per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV); Positivo alla sifilide; Test del DNA del citomegalovirus (CMV) positivo;

6. Hai una delle seguenti condizioni cardiache:

   1. Insufficienza cardiaca congestizia di stadio III o IV della New York Heart Association (NYHA);
   2. Ha avuto un infarto miocardico o un bypass aortocoronarico (CABG) entro 6 mesi prima dell'arruolamento;
   3. Una storia di aritmia ventricolare clinicamente significativa o sincope inspiegabile (diversa da quelle causate da vasovagale o disidratazione);
   4. Storia di grave cardiomiopatia non ischemica;
7. Un'infezione attiva o incontrollabile che richiede un trattamento sistemico esiste entro 1 settimana prima dello screening;
8. Malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) acuta di grado da 2 a 4 o GVHD cronica da moderata a grave erano presenti entro 4 settimane prima dello screening;
9. Accidente cerebrovascolare o convulsioni si sono verificati entro 6 mesi prima dello screening;
10. Presenza di eventi di embolizzazione delle vene profonde o delle arterie profonde entro 6 mesi prima dello screening;

11. Scarso controllo dell'ipertensione allo screening, definita come pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg (i valori della pressione arteriosa sono misurati sulla base della media di 3 letture effettuate ad almeno 2 minuti di distanza l'una dall'altra

    I pazienti con pressione arteriosa ≥ 160/100 mmHg allo screening iniziale possono ricevere un trattamento antipertensivo e se la pressione arteriosa è ben controllata dopo il trattamento e la pressione arteriosa < 160/100 mmHg può essere sottoposta a screening);

12. È nota la presenza di malattie autoimmuni attive o non controllate, come il morbo di Crohn, l'artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico, la vasculite sistemica, ecc., ad eccezione delle malattie della pelle che non richiedono un trattamento sistemico (ad es. Psoriasi);
13. Screening per malattie polmonari interstiziali che richiedono trattamento;
14. Tumori maligni diversi dal linfoma non Hodgkin a cellule B (ad eccezione dei tumori senza lesione attiva e dopo trattamento > 2 anni e carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato, cancro cutaneo a cellule basali o squamose, cancro locale della prostata dopo chirurgia radicale, carcinoma duttale in situ dopo intervento chirurgico radicale);
15. Ricevuto vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dello screening;
16. Partecipato ad altri studi clinici interventistici entro 4 settimane o 5 emivite prima dello screening;
17. Donne in gravidanza o in allattamento, nonché soggetti maschi o femmine che intendono creare una famiglia entro 1 anno dalla ricezione della trasfusione di cellule MC-1-50;
18. Circostanze ritenute inadatte alla partecipazione allo studio da parte di altri ricercatori.